众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

 

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学 Brent. R. Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

 

同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

 

2022年8月3日，德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor 的研究论文【1】。

 

该研究发现了维生素K的一种全新功能，完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种抗氧化剂，有效抑制细胞铁死亡。该研究还表明FSP1是一种有效将维生素K还原为维生素K对苯二酚（VKH2）的还原酶，从而推动新的非经典维生素K循环。

 

在过去的几年里，铁死亡被认为是阿尔茨海默病等多种疾病中急性器官损伤的驱动因素。这项最新研究结果提示了我们，维生素K治疗可能是改善铁死亡相关疾病的有前景的新方法。

 

 

维生素K是一种有效的铁死亡抑制剂

 

预防细胞的铁死亡，被认为是治疗许多退行性疾病种非常有前景的方法，因此，许多研究聚焦在探索调控铁死亡的新机制和化合物。

 

铁死亡是由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生的，因此，研究团队计划从具有抗氧化作用的天然维生素及其衍生物中寻找能够调控铁死亡的分子。研究团队发现，维生素K能够有效地拯救细胞和组织免于铁死亡。

 

FSP1是维生素K的非典型还原酶

 

维生素K对苯二酚（VKH2）在体内具有促进凝血的作用，通常情况下，维生素K环氧还原酶（VKOR）将维生素K还原为VKH2，从而维持VKH2的水平。在中风等疾病的治疗时，需要抗凝血，通常使用抗凝剂华法林（Warfarin）来抑制维生素K环氧还原酶（VKOR），从而降低促凝血的VKH2，实现抗凝血作用。

 

但华法林治疗时容易出现无法凝血带来的副作用，此时可以通过高剂量服用维生素K来解毒，这意味着维生素K存在一种非典型还原酶，该还原酶对华法林不敏感，同样能够将维生素K还原为VKH2，但一直以来，这一维生素K的非典型还原酶的具体身份仍不清楚。

 

早在2019年，Marcus Conrad 团队就在 Nature 发表论文【2】，确定了FSP1（铁死亡抑制蛋白-1）是一种新型的强效铁死亡抑制剂。

 

 

在这项最新研究中，完全还原形式的维生素K（维生素K对苯二酚，VKH2）可作为一种强亲脂性抗氧化剂，并通过在脂质双分子层中捕获氧自由基来防止铁死亡。

 

而这项研究还进一步表明了FSP1是一种有效将维生素K还原为维生素K对苯二酚（VKH2）的还原酶，从而推动新的非经典维生素K循环。

 

 

维生素K代谢研究新突破

 

这项研究不仅发现了维生素K是一种新的铁死亡抑制剂，还揭开了在血液凝固中维生素K代谢的最后一个谜团，阐明了为何服用维生素K能够用于华法林解毒的分子机制——FSP1作为维生素K的还原酶，将其还原为维生素K对苯二酚（VKH2），从而缓解华法林导致的毒副作用。

 

该论文的通讯作者 Marcus Conrad 表示，铁死亡很可能是最古老的细胞死亡方式之一，而维生素K可能是最古老的天然抗氧化剂之一，这项研究将铁死亡和维生素K这两个世界联动起来，这将有助于解释维生素K在生命进化中的作用，也为开发针对铁死亡相关疾病的新型治疗策略铺平了道路。