铁死亡是一种铁依赖性调节性坏死，已被证明有助于急性肾损伤 (AKI) 的进展。槲皮素 (QCT) 是一种天然黄酮类化合物，常见于多种水果和蔬菜中，具有广泛的药理作用，如抗氧化、抗炎和抗衰老等。

 

目标

本研究旨在解释铁死亡是否是 AKI 的一种治疗策略，并探讨 QCT 对 AKI 铁死亡的影响。

方法

NRK-52E 细胞和 HK-2 细胞用于体外铁死亡研究。通过透射电子显微镜检测细胞的形态。使用流式细胞术测定脂质 ROS。在体内，AKI 是由缺血再灌注 (I/R) 或叶酸 (FA) 诱导的。为了探索分子机制，进行了RNA序列分析。Transwell 用于检测巨噬细胞迁移。

结果

我们发现槲皮素 (QCT) 是一种天然类黄酮，可抑制肾近端肾小管上皮细胞的铁死亡。QCT通过降低丙二醛（MDA）和脂质活性氧的水平并增加谷胱甘肽（GSH）的水平来阻断铁死亡细胞的典型形态学变化。此外，QCT 改善了由 I/R 或 FA 诱导的AKI。RNA 序列分析突出了激活转录因子 3 (ATF3)，因为它是 QCT 所有 299个下调基因中的主要基因。敲除 ATF3 可显着增加 SLC7A11、GPX4 的水平并增加细胞活力。此外，通过 CCL2 募集巨噬细胞，发现铁死亡细胞具有极强的促炎作用，而 QCT在 AKI中抑制了由铁死亡诱导的巨噬细胞的趋化性。

结论

总的来说，这些结果将 QCT 确定为铁死亡抑制剂，并为与铁死亡相关的疾病提供了新的治疗策略。

图文摘要

 

【前言】

细胞死亡对正常发育和内稳态至关重要。受调节的细胞死亡会导致组织损伤，导致多种疾病，包括急性肾损伤(AKI)。调节性坏死包括坏死、焦亡、坏死和铁垂病。不同类型的细胞死亡具有不同的诱导因子和特征化的途径。为了实现相关疾病的治疗策略，需要更好地了解细胞死亡的主要类型。

槲皮素(QCT)是一种天然的类黄酮，常见于许多水果和蔬菜中，是饮食中不可或缺的组成部分。QCT因其广泛的药理作用，如抗癌、抗病毒、抗氧化、抗炎和抗衰老作用而成为医学研究的焦点。先前的研究报道，QCT可以选择性地杀死衰老细胞，延长老年小鼠的寿命。QCT也被报道对糖尿病肾病具有保护作用，甚至具有铁螯合的能力。最近的另一篇文章报道称，QCT可以保护骨髓源性间充质干细胞免受铁垂病的诱导，可能是通过抗氧化途径。尽管QCT引起了人们的注意，并且已经发现了广泛的影响，但QCT对AKI铁垂病的影响仍未被描述。

 

【结果部分】

1.QCT显著且特异性地抑制了52E和HK-2细胞的铁死亡。

 

2.QCT对I/R和FA诱导的AKI均对肾脏有保护作用。

 

3.QCT对铁死亡的抑制作用依赖于对ATF3的抑制作用。

 

4.QCT降低了AKI小鼠的ATF3，增加了GPX4的表达。

 

5.铁死亡细胞通过CCL2诱导巨噬细胞的募集和趋化。

 

6.QCT减轻了小鼠AKI模型中的炎症反应。

 

【结论与讨论】

      综上所述，本研究为QCT通过抑制铁死亡对AKI具有保护作用提供了证据。我们的研究表明，(i)QCT是一种有效的铁死亡抑制剂，可改善AKI；(ii)QCT降低ATF3的表达，进一步影响铁死亡的下游信号通路；(iii)铁死亡可诱导巨噬细胞的募集，引发炎症。我们认为这项工作是开发针对铁垂相关的AKI治疗方法的第一步，并为开发铁垂相关疾病的新治疗策略提供了基础。