在人体的微妙世界里，成纤维细胞如同一支勤劳的修复队伍，随时待命以应对各种组织损伤。它们默默无闻，却至关重要，是维系组织结构和功能完整性的关键力量。然而，当损伤信号响起，成纤维细胞迅速响应，激活成为肌成纤维细胞，这一转变对于急性伤口的修复至关重要。但若激活过度或持续不消，却可能走向另一极端——导致组织纤维化，影响器官的正常功能。
这篇文章主要探讨了正常组织修复和纤维化过程中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的激活机制，包括其功能、表型、激活过程以及相关的信号通路等，为治疗纤维化相关疾病提供了潜在的策略。以下是文章的核心内容概述：
1. 引言：
成纤维细胞的定义与发现历史：由Rudolph Virchow于1858年首次描述，Theodor Schwann和Hermann Liebert也对其进行了相关研究，Ernst Ziegler在1885年正式命名为“成纤维细胞”。
成纤维细胞与肌成纤维细胞的关系：成纤维细胞在组织损伤时可激活为肌成纤维细胞，短暂激活有助于修复急性组织损伤，而持续激活则导致器官瘢痕形成（纤维化），解决肌成纤维细胞在纤维化中持续存在的难题是纤维化研究的关键。
研究重点：机械（组织硬度和应变）和生化（生长因子和ECM配体）环境对成纤维细胞激活、功能和存活的影响，以及持续暴露于这些因素导致的表观遗传记忆使短暂的肌成纤维细胞转变为持续的肌成纤维细胞的机制，还介绍了干扰相关信号识别和转导机制的治疗策略。
图 1：正常和病理组织修复中的肌成纤维细胞活化状态
2. 成纤维细胞的功能和表型：
成纤维细胞的异质性：包括多种细胞类型，如脂肪细胞、周细胞、平滑肌细胞、多能间充质基质或干细胞以及真正的成纤维细胞等都可在急性组织损伤后激活为肌成纤维细胞。
成纤维细胞和肌成纤维细胞的标志物：成纤维细胞通常表达I型胶原蛋白和血小板衍生生长因子受体 - α（PDGFRα）等，肌成纤维细胞的标志物包括α - 平滑肌肌动蛋白（αSMA）、整合素α11β1、钙黏蛋白11、血小板衍生生长因子受体 - β（PDGFRβ）、细胞外基质蛋白（如ED - A纤连蛋白、骨膜素、肌腱蛋白C、潜伏转化生长因子β结合蛋白1、CCN2和CTHRC1等），但这些标志物并非肌成纤维细胞所特有。
肌成纤维细胞的特征：能够施加收缩力是肌成纤维细胞的特征，其收缩功能由细胞骨架中的肌动蛋白 - 肌球蛋白束实现。肌成纤维细胞的激活状态包括原肌成纤维细胞和高度收缩的肌成纤维细胞，它们的形成与多种细胞因子、生长因子和细胞外基质相关分子的信号调节有关。
3. 肌成纤维细胞的激活：
生化信号调节：转化生长因子 - β1（TGFβ1）是诱导肌成纤维细胞激活的关键细胞因子之一，其他TGFβ家族成员、多种细胞因子和受体也参与调节肌成纤维细胞的激活。
机械肌成纤维细胞激活：许多组织损伤和纤维化的细胞或组织培养及动物实验模型基于肌成纤维细胞的机械应力激活，伤口和纤维化ECM的“硬度”是肌成纤维细胞激活的主要驱动力，ECM硬度的变化是成纤维细胞感知修复进展并调整其活动和激活状态的关键信号。
（肌）成纤维细胞机械感知机制：成纤维细胞通过整合素、盘状蛋白结构域受体、G蛋白偶联受体和牵张激活离子通道等细胞表面受体感知来自细胞外环境的机械信号，并通过这些受体激活机械转导信号通路，最终调节成纤维细胞的激活状态。
肌成纤维细胞机械转导机制：肌成纤维细胞的收缩主要由肌球蛋白轻链（MLC）激酶和RhoA - ROCK信号通路调节，YAP、TAZ和MRTFA等转录因子也参与调节肌成纤维细胞的激活和基因表达。
图 2：调节肌成纤维细胞激活的信号通路
机械记忆促进肌成纤维细胞的持久性：肺成纤维细胞和间充质干细胞在病理生理硬度和软度的培养底物上长时间或“启动”暴露会留下肌成纤维细胞激活状态的印记，即使切换到不同的机械环境，这种印记仍会持续。机械记忆与细胞核力学、染色质凝聚和组蛋白修饰有关，并且可以通过DNA甲基化等表观遗传修饰来调节肌成纤维细胞的持久性。
图 3：核机械转导和肌成纤维细胞记忆
表观遗传控制肌成纤维细胞的持久性：组蛋白乙酰化、甲基化和DNA甲基化等表观遗传机制通过调节染色质密度和基因表达来控制肌成纤维细胞的持久性，这些修饰可以影响纤维化相关基因的表达，从而促进或抑制肌成纤维细胞的激活和纤维化的发展。
5. 结论和展望：
治疗干预的潜在靶点：肌成纤维细胞激活的生物学机制涉及的机制和因素为治疗干预提供了潜在靶点，如ECM交联酶、收缩介质和特定整合素等，一些概念性靶点已进入临床试验。
多细胞协同作用：肌成纤维细胞在生理和病理组织修复过程中并非单独行动，而是与多种其他细胞类型协同作用，如与巨噬细胞的相互作用在组织修复和纤维化中起着重要作用，未来的研究需要考虑疾病状态的时空背景，而不仅仅是针对单一细胞类型进行治疗。
