Cell:脂肪酸通过影响阴道菌群改善女性生殖健康

时间 : 2024-08-25
2024年8月19日，哈佛大学Douglas S. Kwon实验室、Seth M. Bloom实验室和麻省理工学院Paul C. Blainey实验室等合作在Cell杂志发表了文章 Vaginal Lactobacillus fatty acid response mechanisms reveal a metabolite-targeted strategy for bacterial vaginosis treatment，通过探究uLCFAs（如油酸）对FGT乳酸菌的影响，作者发现油酸不仅可以选择性地抑制L. iners和一些BV致病菌的生长，还能促进有益的非L. iners 乳酸菌在FGT中的富集。作者进一步确定了乳酸菌中被油酸诱导的核心基因，包括ohyA和farE，并证明了它们在油酸抗性和代谢中的作用。本研究不仅有助于理解乳酸菌在复杂微生物群落中的竞争机制，还为BV的代谢性治疗策略提供了新的思路。
 

论文《Vaginal Lactobacillus fatty acid response mechanisms reveal a metabolite-targeted strategy for bacterial vaginosis treatment》发表于《Cell》，作者为 Meilin Zhu 等人。该研究揭示了阴道乳酸杆菌对脂肪酸的反应机制，并提出了一种基于代谢物的细菌性阴道病（BV）治疗策略。

 

BV 是一种常见的阴道综合征，与不良健康后果相关，其特征是乳酸杆菌缺乏的阴道微生物群和多种厌氧菌的优势。目前的抗生素治疗 BV 效果不佳，易复发，且可能导致阴道微生物群组成向不利于健康的方向转变。

哺乳动物黏膜表面富含长链脂肪酸（LCFAs），其对女性生殖道乳酸杆菌的影响尚未被系统评估。

研究内容和结果：

cis - 9 - uLCFAs 对阴道乳酸杆菌的影响：

顺式 - 9 - 不饱和长链脂肪酸（cis - 9 - uLCFAs），如油酸（OA）、亚油酸（LOA）和棕榈油酸（POA），能抑制乳酸杆菌（L. iners）的生长，而对其他健康相关的乳酸杆菌，如脆乳杆菌（L. crispatus）、加氏乳杆菌（L. gasseri）、詹氏乳杆菌（L. jensenii）和穆氏乳杆菌（L. mulieris）几乎没有抑制作用，甚至能促进它们的生长。

通过转录组和基因组分析，发现非 L. iners 的乳酸杆菌物种具有一组保守的 OA 诱导基因，包括油酸水合酶（ohyA）和一种假定的脂肪酸外排泵（farE），而 L. iners 缺乏这些基因。

对乳酸杆菌 OhyA 酶的功能表征显示，它在体内具有活性，且非 L. iners 的乳酸杆菌能够利用 OhyA 将 OA 转化为 10 - 羟基硬脂酸（10 - HSA），并将其用于磷脂合成，从而在竞争中获得优势。

 

FGT 乳酸杆菌的脂肪酸代谢：

FGT 乳酸杆菌基因组预测显示，它们缺乏完整的脂肪酸合成 II（FASII）途径，是脂肪酸营养缺陷型，需要外源 LCFAs 如 OA 来构建细胞膜。

非 L. iners 的乳酸杆菌能够利用 OhyA 将 10 - HSA 转化为 OA，从而实现对 OA 的生化营养隔离，这为它们在竞争中提供了优势。

OA 对 BV 相关细菌的影响：

OA 能抑制多种与 BV 相关的非乳酸杆菌细菌的生长，包括对甲硝唑（MTZ）耐药的菌株。

在体外 BV 模型实验中，OA 能单独或与 MTZ 联合使用，使 BV 样细菌群落向 L. crispatus 优势的方向转变。

 

研究结论和意义：

该研究揭示了 FGT 乳酸杆菌物种在脂肪酸代谢方面的重要种间差异，阐明了其背后的机制，并提出了一种基于代谢物的 BV 治疗策略。

通过促进 L. crispatus 的生长、抑制 L. iners 和许多 BV 相关物种的生长，OA 和相关分子有望改善 BV 的治疗。

讨论：

  1. 对乳酸杆菌代谢的理解：

    • uLCFA 的抗菌特性：研究发现的 uLCFA（如 OA）对 L. iners 的抑制作用，增加了对 uLCFA 抗菌性质的理解，与其他研究中报道的 uLCFA 对革兰氏阳性菌的抗菌作用一致。

    • OhyA 和 FarE 的作用：非 - iners 的 FGT 乳酸杆菌中保守的 cis - 9 - uLCFA 反应机制，涉及 OhyA、FarE 和 TetR，这与其他生物体中脂肪酸外排泵提供 LCFA 抗性的机制相关，表明 OhyA 和 FarE 在乳酸杆菌应对 LCFA 环境中起着重要作用。

    • 乳酸杆菌的营养需求：FGT 乳酸杆菌是脂肪酸营养缺陷型，需要从环境、宿主或其他微生物中获取外源 LCFAs，如 OA，这揭示了它们重要的营养需求和代谢生态位特征。

  2. 对细菌性阴道病治疗的启示：

    • OA 的治疗潜力：OA 能抑制关键的 BV 相关细菌，包括 MTZ 耐药菌株，同时能促进 L. crispatus 生长并抑制 L. iners，这表明 OA 及其相关分子在改善 BV 治疗方面具有潜力。

    • 联合治疗的可能性：结合局部应用 OA 和 / 或其他 uLCFA 代谢物与 MTZ，或与微生物群移植或含 L. crispatus 的活菌生物治疗剂联合使用，可能提高治疗效果，促进 L. crispatus 生长并抑制其他物种的竞争。

  3. 研究的局限性：

    • 细菌遗传操作的限制：仅在 L. gasseri 中进行了细菌遗传操作，关于 farE 和 ohyA9 在 L. crispatus 中的作用是推断得出的，且缺乏在 L. iners 中异源表达 uLCFA 诱导基因的遗传工具。

    • 动物模型的缺乏：由于缺乏人类 FGT 乳酸杆菌定植和 BV 的动物模型，该研究使用了体外模型评估 OA 和 10 - HSA 在群落竞争实验中的效果，人体试验将是全面评估 uLCFA 治疗效果的必要手段。

    • uLCFA 浓度的影响因素：该研究揭示了外源 uLCFAs 的治疗潜力，但原生 FGT 中 uLCFAs 的浓度如何影响微生物群组成，以及饮食、阴道卫生产品或其他遗传或环境因素是否会影响 FGT 中 uLCFAs 的浓度，从而影响乳酸杆菌的定植，这些仍有待确定。

  4. 未来的研究方向：

    • 进一步研究 OhyA 酶在宿主 - 微生物和微生物 - 微生物相互作用中的作用，以及它对耐受宿主信号的影响。

    • 开展人体试验，全面评估 uLCFA 治疗对 FGT 微生物群的影响。

    • 探究影响 FGT 中 uLCFAs 浓度的因素，以及这些因素如何通过改变乳酸杆菌的定植来影响生殖健康。