Nature子刊:肠-脑轴调节应激易感性的新机制

时间 : 2023-10-27

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为持续性情绪低落、快感缺失、学习记忆能力下降、社交回避等，目前全球约有3%-4%人口在不同程度上遭受抑郁症困扰。在每年发生的自杀事件中多达50%来自抑郁症患者，给社会造成严重的经济负担。尽管基因易感性和环境（应激）是抑郁症发病的两个重要因素，但约三分之一的抑郁症患者接受抗抑郁药治疗后仍无好转，这种治疗结果的异质性反映出抑郁症神经生物学机制的复杂性。

北京时间2023年10月23日，华中科技大学陈建国/王芳团队于《自然—代谢》（Nature Metabolism）在线发表题为“Gut microbiome-derived ammonia modulates stress vulnerability in the host”的研究论文，报道了肠道微生物代谢物氨，通过调节内侧前额叶皮层脑区谷氨酰胺的可用性调节宿主应激易感性。

近年来研究发现肠道微生物群可通过产生多种代谢相关活性小分子调节大脑功能。肠道脲酶阳性菌的重要代谢产物——氨，其水平异常升高在肝性脑病等疾病中扮演重要作用。氨，长期被认为是一种具有神经毒性的代谢废物，目前对于内源性氨的有益作用还知之甚少。

本项研究中，研究人员采用多种慢性应激小鼠模型，结合宏基因组测序、16S rRNA测序和分子生物学、药理学、形态学及膜片钳记录技术，研究肠道微生物代谢物氨在慢性应激致小鼠抑郁样行为中的作用。

首先，研究人员构建三种慢性应激小鼠抑郁模型，发现慢性应激降低小鼠内源性氨水平。然后，结合粪菌移植、宏基因组和16S rRNA测序技术，发现慢性应激下调小鼠肠道脲酶阳性菌，补充外源性的脲酶阳性菌——嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）改善小鼠抑郁样行为。特异性脲酶抑制剂氟法胺减少内源性氨的产生并增加小鼠的应激易感性，并阻断嗜热链球菌的抗抑郁效应。此外，采用乳果糖连续给小鼠灌胃成功构建了一种低肠氨小鼠模型，发现该模型小鼠应激易感性增加。

由于神经元不能进行尿素循环，大脑主要依靠星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶将氨转化为谷氨酰胺，谷氨酰胺进一步合成谷氨酸和GABA。研究人员发现肠氨水平下降导致小鼠内侧前额叶皮层脑区谷氨酰胺及GABA合成不足。膜片钳实验表明氨-谷氨酰胺通路受损导致小鼠内侧前额叶皮层脑区抑制性突触后电流频率和幅度下降。补充外源性谷氨酰胺及氯化铵改善这种GABA能突触传递缺陷及小鼠抑郁样行为。

机制上，慢性应激引起肠道脲酶阳性菌水平能下降，下调机体血氨水平，进而降低内侧前额叶皮层脑区星形胶质细胞谷氨酰胺的合成，导致慢性社会挫败应激引起的GABA能突触传递受损，诱发小鼠抑郁样行为。

总体上，本研究发现内源性氨在调控机体应激抵抗性中的有益作用，为阐明内源性氨在中枢神经系统中的作用提供了全新的视角。此外，脲酶阳性菌代谢产物氨可能作为一种新的肠-脑信号分子，调控机体的应激易感性，为肠道菌群失调在抑郁症中的作用提供了新的机制。