随着人口老龄化的来临和预期寿命的增加，老龄化对肾脏健康的影响愈加突出。事实上，慢性和终末期肾病的发病率和患病率在老年人群中也是最高。

典型的年龄相关肾小球硬化症与有丝分裂后肾小球上皮细胞（称为足细胞）的寿命和健康寿命的缩短密切相关。足细胞衰老涉及多个典型的衰老因素，包括 p16 Ink4a、p53 和端粒缩短等。

此外，最近的研究也确定了 GSK3β 和程序性细胞死亡蛋白 1 在促进足细胞衰老中的关键作用。然而，这些机制并不能解释衰老肾脏中足细胞损伤的全部情况。

近日，来自华盛顿大学肾内科与干细胞与再生医学研究所的Stuart J. Shankland教授团队在Aging 杂志发表题为“Inhibiting NLRP3 signaling in aging podocytes improves their life- and health-span”的文章。

该文章发现当NLRP3 受到抑制或缺失时，足细胞寿命和肾小球超微结构都会得到改善，进而延缓肾脏衰老。

研究人员首先分析了从年轻和老年小鼠中分离的足细胞转录组数据，发现老年小鼠Nlrp3和关键通路介质Casp1和Pycard的转录水平增加。

基因集富集分析 (GSEA) 也鉴定出与炎症表型一致的特征，包括炎症反应途径、IL2/Stat5信号传导、IL6信号传导、干扰素γ反应等。

随后研究表明，受损的足细胞中 NLRP3 表达有所增加，这在足细胞耗竭诱导 FSGS的实验模型中也得到了证实，该模型显示 NLRP3 染色增加。为了确定 NLRP3 在患有疾病的老年小鼠中是否进一步增加，研究人员使用细胞病变抗足细胞抗体在 24 个月大的小鼠中诱导实验性 FSGS。

发现与年龄匹配的无疾病小鼠相比，患有 FSGS 的老年小鼠肾小球中的 NLRP3 染色更高。这些数据表明衰老和损伤会加剧足细胞中 NLRP3 的增加。

接下来，研究人员探究了野生型小鼠中 NLRP3 抑制或 NLRP3 基因缺失是否会阻止甚至逆转中年足细胞衰老。正如预期的那样，与年轻小鼠相比，对照中年小鼠的肾小球上皮细胞和肾小管上皮细胞中衰老激活基因 p16 Ink4的染色更深。

与年龄匹配的PBS和野生型对照相比，MCC950 处理和 NLRP3 缺失小鼠中的 p16 染色减少。作为衰老标志物的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 的分析也显示出类似的结果。

值得注意的是，与肾脏一样，MCC950 降低了 NLRP3 靶标 IL-1β 与年龄相关的增加，这与 NLRP3 抑制作用一致。油红染色也观察到的衰老肝脏中特征性脂肪沉积的减少。总之，这些数据表明，抑制 NLRP3 信号传导的有益后果不仅限于肾脏，对肝脏衰老也有显著有益的影响。

总的来说，这些结果表明 NLRP3 炎性小体在足细胞和肝脏衰老中发挥着关键作用。减少或者抑制足细胞典型衰老基因，可同时改善足细胞功能和并延缓衰老。