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Cell子刊:发现脂肪细胞可产生一种抑制肝癌激素
时间 : 2022-08-16
非酒精性脂肪肝开始是肝脏中相对良性的脂肪堆积,但这种疾病会发展为
非酒精性脂肪性肝炎
(NASH)
,还会增加患肝癌的风险。
2022年8月15日,密歇根大学医学中心
林建谍
教授团队在
Cell
子刊
Cell Metabolism
上发表了题为:
Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment
的研究论文。
该研究发现,
脂肪细胞分泌的一种激素NRG4能够抑制NASH向肝癌的发展
,而且还可以作为NASH相关肝癌的治疗靶点
,这一发现为开发针对肝细胞癌
(肝癌的最主要类型)
的疗法提供了新方向。
肝脏包含许多不同类型的细胞,包括各种免疫细胞。此前,
林建谍
团队使用使用单细胞RNA测序技术构建了一个肝细胞图谱,以及健康和NASH小鼠肝脏细胞间信号转导蓝图。
林建谍
教授表示,
NASH引起的肝癌和病毒性肝炎引起的肝癌并不相同,前者通常在没有肝硬化的情况下发展,这表明NASH相关的肝癌可能有着不同的疾病机制。
在这项发表在
Cell Metabolism
上的最新研究中,研究团队希望确定
NASH状态中的特定分子变化,这些变化会破坏肝脏中各种细胞类型间的平衡和相互作用,从而找到潜在的治疗靶点来逆转NASH向肝癌的进展。
研究团队观察到在患有NASH的小鼠模型中,
T细胞
和
巨噬细胞
这两种免疫细胞出现变化,T细胞显示出功能障碍特征,而巨噬细胞出现了癌症相关分子特征,这些变化可能有助于肝细胞癌的发展。
林建谍
教授表示,
研究团队在T细胞和巨噬细胞中观察到的变化类似于肿瘤微环境,而且这些变化在出现明显的癌症特征前就已发生,这也提示了我们,或许这些肝脏微环境的变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供“肥沃的土壤”,它们看起来就像正常的肝脏,一旦发展为NASH,就会帮助癌细胞茁壮成长。
林建谍
教授团队此前发现,一种主要由脂肪细胞分泌的激素——
NRG4
(神经调节蛋白4)
,可以保护小鼠的肝脏免受NASH侵害,NRG4激素的减少或丧失会导致更严重的肝病状态。
在这项最新研究中,研究团队发现
NRG4激素可以抑制NASH小鼠向肝细胞癌的发展
,与NRG4技术水平正常的小鼠相比,缺少
NRG4激素的小鼠会出现更严重的NASH和更大比例的肝肿瘤。
接下来,研究团队在转基因的NRG4过表达的小鼠模型证实,NRG4激素水平的升高能够抑制NASH发展为肝癌。此外,使用腺相关病毒
(AAV)
递送NRG4-Fc融合蛋白来治疗NASH相关肝细胞癌小鼠,能够抑制肝细胞癌发展并增加小鼠的存活率。