研究通过抑制输入和多巴胺神经元本身上尼古丁受体的脱敏都有助于减少奖励途径中的多巴胺信号传导，然后减少愉悦感，因此产生行为厌恶。该研究发布于《Neuron》，描述了尼古丁厌恶所涉及的大脑回路。

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00608-0?_returnURL

介导尼古丁厌恶作用

第一次接触香烟，尼古丁是十分令人作呕的。然而，对于许多人来说，尼古丁的回报超过了高剂量的负面影响。

加州大学伯克利分校的研究人员已经绘制出大脑网络的一部分，涉及尼古丁的负面后果，为干预措施打开了大门，这些干预措施可以介导尼古丁厌恶作用，帮助人们戒烟。

虽然大多数高剂量的成瘾药物会引起生理症状，导致意识不清甚至死亡，但尼古丁在吸入或大量摄入时人的身体不适感是不一样的。因此，尼古丁过量很少见，电子烟的出现使恶心和呕吐，头晕，心跳加快和头痛症状更加普遍。

研究人员称，几十年的研究集中在了解尼古丁奖励如何导致吸毒成瘾以及潜在的大脑回路是什么。相比之下，介导尼古丁厌恶作用的大脑回路在很大程度上没有得到充分的研究。

此外，在高厌恶剂量后被激活的大脑回路实际上与尼古丁以低剂量递送时被激活的大脑回路不同。研究人员已经了解了不同的大脑回路，他们认为也许可以开发一种药物，这样，当尼古丁以低剂量服用时，这些脑回路可以共激活以诱导急性厌恶作用。这实际上可能是未来尼古丁成瘾的非常有效的治疗方法。

多巴胺的阴阳

尼古丁，已知通过激活身体的奖励网络来引起成瘾，尼古丁与细胞上的受体结合，将神经递质多巴胺释放到大脑中，在那里它影响从疼痛感知和情绪到记忆的一切。一般来说，多巴胺网络提供积极的反馈，加强我们寻求愉快活动的愿望。

但三年前，Lammel和他的同事们发现了一个平行的多巴胺网络，它通过将多巴胺释放到大脑的不同区域来响应令人不快的刺激，而不是多巴胺奖励网络。多巴胺的这种阴阳性质的发现是在人们越来越清楚多巴胺在大脑的各个区域发挥完全不同的作用的时候。

从那时起，Lammel的团队发现一些化学物质也会刺激负多巴胺网络。他们仔细研究了尼古丁对身体的影响，正是因为它在高剂量下具有已知的厌恶作用，发现它也激活了神经网络。

研究人员称这是第一次发现了多巴胺系统的这种特殊子电路，它被负面情绪刺激激活，例如电击的爆发。现在，他们发现一种完全不同的刺激即一种药理刺激，这意味着该系统被特别设计为被厌恶刺激激活。

神经编码

为了证明尼古丁的这一点，他们将药物注入小鼠体内，并使用最近开发的一种称为基于dLight的纤维光度法的技术测量大脑中多巴胺的秒次释放。以前，多巴胺只能在几分钟内测量，这掩盖了神经元对多巴胺的短期反应。

然后，他们使用化学拮抗剂使厌恶网络中称为α-7的特定尼古丁受体失活，从而减少了厌恶尼古丁对神经活动的影响。随后的光遗传学实验消除了厌恶行为。通过沉默电路，他们能够肯定地证明这是高剂量尼古丁行为方面的一个非常重要的神经编码器。而唯一旨在帮助尼古丁戒烟的药物伐尼克兰可以通过通过α-7受体增加厌恶和减轻α-4 / β-2受体的脱敏来起作用，但其确切的作用机制目前尚不清楚。

Lammel指出，阻断α-7烟碱乙酰胆碱受体的药物可能无法治疗烟草或尼古丁成瘾，因为它们会阻断受体的许多必要功能。但是，将这种尼古丁受体确定为哺乳动物厌恶高剂量尼古丁的关键，将有助于研究人员开发靶向药物，以调整身体对吸烟者在点燃香烟时摄入的典型剂量的反应。这将是尼古丁成瘾治疗的一种方法，通过使用技术选择性地靶向特定大脑回路中的这些受体，然后过度表达或删除受体。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-08-secret-nic-sickness-tobacco-addiction.html