Bardet-Biedl综合征 (BBS) 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的早发性肥胖症以及一系列纤毛病的典型其他诊断特征，包括多指/趾，视网膜色素病变，肾囊肿和智力障碍等。目前在临床已发现的BBS致病基因有20多种，其中BBS1跟BBS10基因突变占了50%以上。BBS家族蛋白是构建细胞原纤毛的关键成分。原纤毛是细胞的触角和天线，用于收集外周信号和环境变化。其上富集了许多信号传导受体，其中包括发育的重要信号通路——Wnt，SHH，PDGFRA等。这种感觉机制对脊椎动物组织中的细胞功能有着至关重要的作用。目前有关BBS的研究基本是用动物模型来进行的，缺乏跟BBS病人直接相关的模型研究，而且对于BBS是否直接导致肥胖发生中的瘦素和胰岛素抗性这一关键问题一直存在争议。

2021年4月15日，哥伦比亚大学Rudolph Leibel实验室（汪丽恒博士为第一作者）在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为“Bardet-Biedl syndrome proteins regulate intracellular signaling and neuronal function in patient-specific iPSC-derived neurons”关于BBS遗传性肥胖疾病的封面文章。该研究是用人的干细胞来研究遗传性肥胖疾病--巴德-毕徳氏症候群（Bardet-Biedl Syndrome，BBS）的致病机制。Leibel实验室自上个世纪80年代开始致力于人类肥胖症方面的研究，主要的科研成果包括瘦素（Leptin）的发现和儿童遗传性肥胖症的致病机制等。

在这篇文章中，第一作者也是共同通讯作者汪丽恒博士建立了BBS诱导多能干细胞（iPSCs）分化的下丘脑弓状核神经元的模型，并在此基础上进一步探索BBS基因突变对下丘脑神经发育以及神经功能及信号通路的影响。她们发现BBS中最常见的突变BBS1M390R和BBS10C91fsX95不会影响神经元分化效率，但会引起形态学缺陷，包括神经突触受损和原纤毛异常。通过对BBS1M390R以及它的等基因干细胞分化的下丘脑神经元的单细胞RNA测序，他们鉴定出了几种下调的信号通路，包括胰岛素和cAMP信号传导以及轴突导向。进一步研究表明，BBS1M390R和BBS10C91fsX95突变会破坏人成纤维细胞和iPSC分化的神经元中的胰岛素信号传导。此外，通过对BBS1和BBS10病人的皮肤切片取样，研究人员发现这些突变会削弱iPSC衍生的下丘脑神经元中瘦素介导的p-STAT3激活。通过基因编辑在干细胞水平对BBS突变的校正可以修复下丘脑神经细胞内瘦素信号传导。最后，她们发现在BBS1M390R和BBS10C91fsX95 iPSC衍生的下丘脑神经元中，关键的调节能量平衡的神经肽POMC生成受损，进一步解释了这些病人的肥胖发生机制。

总的来说，该研究从结构以及功能上阐明了BBS蛋白在中枢神经系统中参与调节能量平衡的机制，也证明了BBS突变能直接影响关键代谢通路，从而导致肥胖症。该项研究证明了运用人的干细胞技术来研究其它遗传性肥胖症的致病机理的前景，为下一步针对这类罕见遗传肥胖疾病的药物筛选和个体化治疗开拓了道路。