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Nature子刊:巨噬细胞携带二甲双胍可增强PD-1抗癌
时间 : 2021-01-22
免疫检查点阻断疗法
已成为当今最热门的免疫疗法之一,该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局,而
PD-1免疫阻断疗法
正是其中最典型的代表。尽管抗PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面取得了不俗的进展,但在很多实体瘤的治疗中仍存在响应率不高的问题。
导致PD-1抗体肿瘤免疫疗法耐受的主要原因有:
1、肿瘤组织T淋巴细胞浸润不足,即所谓“冷肿瘤”;
2、包括M2型
肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
、
骨髓来源的抑制性细胞
(MDSC)
、
调节性T细胞
(Treg)
等免疫抑制性细胞构成的
肿瘤免疫抑制微环境
削弱了其抗肿瘤免疫反应;
3、肿瘤畸形的血管结构、高间质液压以及致密的胞外基质等生理屏障阻碍了PD-1抗体在肿瘤组织的有效蓄积和深部穿透。
如何解决以上问题来增强PD-1抗体治疗效果面临着诸多挑战。
之前的研究已经证实,M2型
肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
在促进肿瘤生长、血管新生、肿瘤转移及免疫逃逸等方面发挥重要作用。
二甲双胍
(Metfromin)
由于其良好的降血糖作用,很少的副作用和低成本而被广泛用于治疗
糖尿病
。此外,大量研究表明,二甲双胍可以通过激活5'-单磷酸腺苷
(AMP)
激活的蛋白激酶
(AMPK)
来调节肿瘤代谢、阻滞肿瘤细胞周期、抑制血管生成并杀死癌症干细胞。
2021年1月19日,华中科技大学
杨祥良
教授、
甘璐
教授团队,及中国医学科学院
黄波
教授团队合作,在
Nature Communications
杂志在线发表了题为:
Boosting Anti-PD-1 Therapy with Metformin-Loaded Macrophage-Derived Microparticles
的研究论文。
研究团队构建了
甘露糖
(Man)
修饰的巨噬细胞来源
微颗粒
(MPs)
并负载
二甲双胍
(Met)
。该载药微颗粒
(Met@Man-MPs)
能有效靶向肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
,促进M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
逆极化成具有抗肿瘤活性的M1型,有效抑制肿瘤生长。
在多种荷瘤动物模型抗肿瘤实验中均证实
Met@Man-MPs能
有效改善PD-1抗体的治疗效果,并形成长期的抗肿瘤免疫记忆
。
该研究为改善PD-1抗体治疗效果提供了新的策略。
最近有究表明,
二甲双胍
通过AMPK-NF-κB信号通路将M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
有效地逆极化为M1表型,从而抑制肿瘤的生长和转移。
然而,如何实现将
二甲双胍
靶向递送至M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
以进一步改善癌症治疗效果,仍然面临巨大的挑战。
研究团队利用
巨噬细胞
具有天然的肿瘤靶向性
及M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
高度表达甘露糖受体
的特点,构建了
甘露糖
(Man)
修饰的巨噬细胞来源
微颗粒
(MPs)
并负载
二甲双胍
(Met)
。
此载药微颗粒
(Met@Man-MPs)
能有效靶向肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
,促进M2型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
逆极化成具有抗肿瘤活性的M1型,有效抑制肿瘤生长。
Met@Man-MPs能有效改善肿瘤免疫微环境,利用其逆极化成M1型肿瘤相关巨噬细胞
(TAM)
分泌的细胞因子TNF-α等促进CD8+ T细胞的招募,并降低
骨髓来源的抑制性细胞
(MDSC)
、
调节性T细胞
(Treg)
等细胞数量;更重要的是Met@Man-MPs携带有巨噬细胞来源的基质金属蛋白酶
(MMPs)
,能有效降解肿瘤胞外基质,增加CD8+ T细胞向肿瘤组织深部浸润、以及PD-1抗体在肿瘤组织的富集和深部穿透。
在多种荷瘤动物模型抗肿瘤实验中均证实
Met@Man-MPs能有效改善PD-1抗体的治疗效果,并形成长期的抗肿瘤免疫记忆
。该研究为改善PD-1抗体治疗效果提供了新的策略。