Cell子刊：二甲双胍通过增强自噬和线粒体抗衰老

时间 : 2020-05-14

试问有哪一种药既能降血糖，也能治肥胖；既能抗衰老，又能防癌症；既能保护心血管，还能治不孕不育？这似乎听起来就像保健品广告一般，然而，二甲双胍（Metformin）似乎正是这样的一个不可思议的“神药”！

实际上，二甲双胍是Ⅱ型糖尿病防治指南中推荐的一线用药，它不但能有效缓解患者的胰岛素抵抗、降低血糖，还能改善血脂代谢、减少心血管并发症发生几率。

令人惊讶的是，近几年来，二甲双胍在肿瘤治疗和抗衰老等领域展现出惊人的疗效，因此，二甲双胍也被不少人奉为“万能神药”，甚至于，近期还有研究表明二甲双胍还能降低新冠患者病死率！

近日，美国肯塔基大学和梅里马克大学等研究机构的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism杂志发表了题为：Metformin Enhances Autophagy and Normalizes Mitochondrial Function to Alleviate Aging-Associated Inflflammation 的研究论文。

这项最新研究表明，二甲双胍能够增强细胞自噬和正常线粒体功能，从而减轻与年龄相关的炎症！这一研究成果为二甲双胍延长健康寿命的临床试验提供了理论依据。

炎症会随着年龄的增长而自然增加，并导致许多年龄相关性疾病——如Ⅱ型糖尿病、老年痴呆和癌症等，这些疾病极大地限制了老龄人口的健康生活，使得社会的疾病负担更为严重。

在以慢性低水平炎症为特征的环境中，T细胞是炎性细胞因子的主要来源，多项证据表明，一种特定的T细胞亚群——Th17s，能够表征和预测Ⅱ型糖尿病，并且Th17s还可能促进世界上最常见的炎症性疾病——牙周病的发生，引发心血管和其他更致命的疾病。

研究发现，自噬（Autophagy）增强可能会改变T细胞对刺激的线粒体反应，从而改善炎症而延长人的健康寿命。值得注意的是，二甲双胍正是在短期内激活自噬的最佳候选药物，因此，肯塔基大学的研究人员对二甲双胍是否能减轻与年龄相关的炎症展开研究。

在此项研究中，研究人员通过细胞因子分析和生物信息学分析显示，Th17的细胞因子组合类型可以将瘦型、正常血糖的老年受试者和年轻受试者的CD4+ T细胞区分开来，并模拟糖尿病相关的Th17。

体外细胞实验表明，二甲双胍在生理可承受的浓度内可以有效降低所有受试者的T细胞分泌细胞因子，但值得注意的是，来自老年受试者的Th17细胞亚群尤其敏感。相比之下，二甲双胍降低了年轻受试者Th2分泌的细胞因子水平。

与年轻受试者相比，老年受试者的T细胞在自噬和线粒体生物能学方面存在缺陷，这些缺陷与氧化还原失衡有关。但令人惊讶的是，二甲双胍增加了老年受试者CD4+ T细胞的自噬水平，并将其线粒体生物能学和T细胞炎症特征转换得与年轻受试者一般无二。

此外，研究人员还通过自噬靶向的siRNA破坏了年轻受试者T细胞的氧化还原平衡，并激活Th17主调节因子STAT3，进而结合IL-17A和F启动子。他们发现这些来自年轻受试者的Th17炎症特征与老年受试者难以区分。

对此，研究人员得出的结论是，免疫细胞自噬中的二甲双胍敏感缺陷伴随着人的自然老化，转移了线粒体生物能学以及促进了以前未被认识到的Th17炎症特征的发生。

总而言之，此项研究强调了非线粒体自噬、线粒体功能和炎症的缺陷之间的因果关系，证实二甲双胍能够增强自噬和正常线粒体功能，从而减轻与年龄相关的炎症，并为二甲双胍延长健康寿命的临床试验提供了理论依据。