饮食是塑造肠道微生物群的重要因素。不同的膳食结构能够改变肠道细菌获得的营养物质，并进一步影响菌群组成、代谢功能以及宿主免疫状态【1】。然而，目前多数人体研究关注的是健康人群或者长期饮食模式，对于疾病治疗期间肠道菌群已经受到剧烈扰动的情况下，短期饮食变化如何进一步影响微生态，目前了解得相对有限。这一问题在接受异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的患者中尤其值得关注。患者在移植前后通常需要接受化疗、预防性抗生素及广谱抗生素治疗，并可出现黏膜炎、恶心和食欲下降等症状【2】。与此同时，其肠道菌群往往发生明显改变，包括微生物多样性下降以及肠球菌等兼性厌氧菌扩增【3】。此前研究已经发现，这类菌群变化与移植物抗宿主病以及死亡等不良临床结局相关。近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Jonathan U. Peled、纽约大学Jonas Schluter以及City of Hope的Marcel R. M. van den Brink等合作在Nature发表题为Sugar-rich foods exacerbate antibiotic-induced microbiome disruption的研究论文。该研究通过高频记录造血干细胞移植患者的实际饮食摄入并进行纵向肠道微生物组分析，发现糖类摄入能够放大广谱抗生素造成的肠道菌群扰动，进一步降低菌群多样性并促进肠球菌扩增；这一现象随后在小鼠模型中得到实验验证。
研究共纳入173名接受allo-HCT的患者，记录了9,419餐、超过4万个具体食物条目的实际摄入情况，并按照Food and Nutrient Database for Dietary Studies对食物进行分类。与此同时，研究人员纵向收集粪便样本，最终获得158名患者的1009份可分析样本并进行16S rRNA测序。allo-HCT过程中，患者的总体热量摄入和饮食多样性逐渐降低，肠道微生物α多样性也呈下降趋势。进一步分析显示，同一个体饮食组成相对于基线改变得越明显，其肠道微生物组成也总体发生更大的偏移。由于移植患者同时受到抗生素、移植预处理、肠外或肠内营养以及疾病状态等多种因素影响，单纯的相关分析难以确定具体饮食成分的作用。为此，研究人员建立贝叶斯多层级模型，将粪便采样前两天的食物摄入、广谱抗生素暴露、肠内和肠外营养以及移植预处理强度等因素纳入分析，并同时考虑患者个体差异和住院时间的影响。结果显示，广谱抗生素暴露如预期与肠道菌群α多样性下降相关。值得注意的是，单独摄入甜食并没有表现出明显的不利关联；然而，当患者同时暴露于广谱抗生素时，甜食摄入量增加则与更加明显的菌群多样性下降相关。模型预测，随着甜食摄入增加，广谱抗生素暴露后的菌群α多样性进一步下降；按研究中的标准化食物重量计算，每增加100克摄入量，平均α多样性额外下降约24%。研究人员随后不再按照食物种类，而是直接根据营养成分重新分析数据，同样发现糖摄入与抗生素暴露之间存在明显交互作用。这一关系在调整恶性肿瘤类型、合并症以及镇痛治疗等临床因素后仍然存在；排除接受肠内或肠外营养的患者、排除确诊感染治疗期间的样本，或者只分析移植早期尚未出现严重黏膜炎的样本，也得到相似结果。由于肠道菌群严重失衡与HCT后的不良结局相关，作者进一步分析了临床结局。在膳食中糖摄入比例高于中位数的患者中，广谱抗生素暴露时间越长，死亡风险越高；而在低糖摄入患者中，这种关系并不显著。需要指出的是，这部分结果属于观察性分析。与此同时，在另一项饮食轨迹分析中，相对高糖的饮食模式还伴随总体食物和热量摄入较低，因此目前不能据此认为高糖饮食本身直接增加患者死亡风险。接下来，研究人员进一步寻找这一“饮食—抗生素”交互作用对应的具体微生物变化。结果发现，肠球菌是菌群多样性下降过程中最明显扩增的细菌类群之一，其中屎肠球菌（E. faecium）尤为突出。在广谱抗生素暴露之后，较高的甜食摄入量与粪肠球菌相对丰度进一步增加相关。基于这一临床观察，作者利用小鼠进行了实验验证。单次给予碳青霉烯类抗生素比阿培南（biapenem）能够诱导内源性肠球菌短暂扩增，并在随后几天逐渐恢复。单独补充蔗糖并不会明显改变肠球菌负荷，但在抗生素处理后补充蔗糖，则使肠球菌在第3天进一步增加约16.3倍，到第6天增加约33.4倍，同时伴随菌群α多样性下降和整体组成变化。进一步实验显示，这一效应并不能简单归因于蔗糖使小鼠减少普通饲料或膳食纤维摄入。在无纤维饲料条件下，蔗糖仍能够延长抗生素诱导的肠球菌扩增；葡萄糖、果糖以及含多种糖的果泥也能够产生类似作用。因此，患者数据与小鼠实验共同支持，在抗生素扰动肠道菌群的背景下，膳食糖摄入与菌群α多样性进一步下降和肠球菌扩增密切相关。另一方面，当研究人员在无菌小鼠中仅定植粪肠球菌（E. faecalis）时，蔗糖并没有明显促进其定植扩增。这一结果说明，糖的作用可能并非单纯为肠球菌提供更多生长底物，而是依赖于抗生素扰动后的复杂肠道微生物生态环境。糖究竟是直接促进机会致病菌生长、削弱其他共生菌介导的定植抗性，还是首先改变宿主肠道环境，目前仍有待进一步研究。总体而言，这项研究将高频临床饮食记录与纵向微生物组分析结合，并通过小鼠实验对临床观察进行验证，表明抗生素造成多大程度的肠道微生态损伤，可能不仅取决于抗生素本身，也受到治疗期间饮食组成，尤其是糖类摄入的影响。另一方面，本研究主要来自单中心allo-HCT患者队列，广谱抗生素的使用与患者病情本身密切相关，而且院外食物摄入记录并不完整。因此，减少抗生素治疗期间的简单糖摄入，可能有助于减轻肠道菌群扰动，但这一策略能否真正改善患者的临床结局，仍需要前瞻性研究进一步验证。
