肠道作为人体最大的免疫器官，不仅负责营养吸收和消化，还通过复杂的免疫和神经网络维持组织稳态和防御病原体入侵。肠神经系统（ENS），常被称为“第二大脑”，包含数亿个神经元，分布于肠道壁的肌间神经丛和黏膜下神经丛，协调肠道蠕动、血液流动、黏液分泌和营养吸收等基本生理功能。

图源：Neuroscience News

近年来，研究逐渐揭示肠神经系统在免疫调控中的作用，特别是在屏障表面（如肠道、肺和皮肤）介导神经-免疫相互作用，影响先天性和适应性免疫反应。然而，肠神经系统如何在肠道炎症和修复过程中与免疫系统协同作用，尤其是在炎症性肠病（IBD，如克罗恩病和溃疡性结肠炎）等慢性炎症性疾病中的具体机制，仍未完全阐明。

研究人员使用小鼠炎症性肠病模型，通过基因敲除（ADM2受体亚基CALCRL或RAMP3，或ILC2特异性ADM2信号缺失）验证ADM2信号的作用。此外，研究人员还通过分析威尔康奈尔医学院吉尔罗伯茨炎症肠病研究所活细胞库的人体组织和血液样本，进行了基于患者的转化研究。

实验显示，敲除ADM2受体亚基（CALCRL或RAMP3）或ILC2内在ADM2信号缺失显著降低ILC2数量和AREG表达，导致肠道炎症加重和组织损伤敏感性增加。相反，外源性重组ADM2治疗扩增ILC2群体，增加AREG生成，可显著缓解小鼠模型中的肠道炎症。人体样本分析进一步证实，炎症性肠病患者中ADM2受体基因（CALCRL和RAMP3）表达上调，与ILC2的AREG表达增强相关，表明小鼠发现的神经-免疫通讯通路在人类中同样存在。

在肠道炎症（左图）的背景下，上皮细胞和基质细胞衍生的细胞因子 (1) 将与神经肽、神经生长因子 (NMU) 和血管活性肠肽 (VIP) 协同作用，强效激活炎症性 ILC2 (2)，从而产生高水平的 2 型细胞因子并促进肠道炎症 (3)。然而，在粘膜愈合和组织保护（右图）的背景下，上皮细胞和基质细胞衍生的细胞因子 (1) 的作用将受到另一组神经肽的调节，其中 CGRP 将抑制炎症性 ILC2，而 ADM2 则促进组织保护性 ILC2 (4) 的扩增，从而通过上调 AREG (5) 的产生来增强粘膜愈合。

总之，该研究揭示了肠道神经元通过ADM2-ADM2受体通路激活ILC2，促进AREG介导的组织修复，可减轻炎症性肠病病理。小鼠和人类数据共同证实了这一神经-免疫轴的保守性和治疗潜力，为开发新型炎症性肠病疗法提供了重要依据。