Advanced Science:银杏素通过靶向STING减轻炎症衰老
时间 : 2025-08-21
衰老并非生命的静默谢幕，而是一种伴随慢性炎症的动态状态，其中低水平、长期存在的炎症反应会加速组织功能衰退。近年来，大量研究发现，cGAS-STING 信号通路在这一过程中发挥着核心作用：当细胞 DNA 受损或异常片段进入细胞质时，cGAS 会识别并生成信号分子 cGAMP，激活 STING，从而引发下游炎症反应。持续的通路激活不仅推动衰老细胞分泌炎症因子（SASP），还与多种炎症性和自身免疫疾病密切相关。
天然产物因结构多样、安全性高而成为抗衰老药物发现的重要来源。银杏叶作为传统药用植物，长期用于改善血液循环、保护神经功能，并有研究提示其提取物具有抗炎、抗氧化作用。然而，究竟是哪种成分在分子水平上发挥抗衰老作用，以及它的作用机制是什么，一直是个谜。
最新发表于Advanced Science的研究 Ginkgetin Alleviates Inflammation and Senescence by Targeting STING中，中国科学院上海药物研究所郑明月课题组，联合中国科学院上海营养与健康研究所肖意传课题组结合人工智能靶点预测与系统实验验证，从银杏叶中锁定了活性成分Ginkgetin，揭示了它直接结合并抑制 STING，从源头阻断炎症信号、改善衰老表型的完整机制链条。这项成果不仅为天然产物抗衰老提供了坚实的分子靶点依据，也为STING相关疾病治疗开辟了新路径。
在明确机制前，研究团队首先确认了 Ginkgetin 是否真的能改善衰老相关的表型。他们在体外用多柔比星（Dox）或放射线（IR）诱导小鼠胚胎成纤维细胞发生衰老，在体内建立 Dox 或全身照射（TBI）小鼠衰老模型，并在处理后给予 Ginkgetin。结果显示，细胞中 SA-β-gal 阳性比例显著下降，衰老标志物 p16、p21 及炎症因子IL-6、IL-1β 表达均被下调；在动物模型中，肝、肾、肌肉、脾等多器官的炎症和结构损伤得到明显改善，运动能力和握力衰退被延缓，而且短期给药并未引起明显毒性。这些结果表明，Ginkgetin 在体内外均能显著改善衰老相关的细胞和组织功能衰退，并且具有良好的安全性。
既然 Ginkgetin 显示出良好的抗衰效果，研究团队接着探寻它的分子靶点。利用基于图卷积网络的药物“靶向”通路预测算法（GDOP）对 Ginkgetin 进行靶点预测，STING 介导的免疫应答在候选通路中排名靠前，并且与衰老机制紧密相关。随后的实验验证也印证了这一推测：在 cGAS 或 STING 激活条件下，Ginkgetin 显著抑制下游炎症因子的表达，而对 RIG-I/MDA5 或 TLR4 等通路影响甚微。这一高度选择性的作用模式，与人工智能预测结果完全一致，将研究的焦点牢牢锁定在 STING 蛋白上。
为了确认 Ginkgetin 是否直接作用于 STING，团队开展了多种生物物理学检测。蛋白热转移实验（PTS）发现，Ginkgetin 能增强多种 STING 蛋白（包括功能获得型突变体）的热稳定性；表面等离子共振（SPR）与等温滴定量热（ITC）进一步确认，Ginkgetin 与人/鼠 STING 的结合亲和力处于低微摩尔水平；均相时间分辨荧光（HTRF）则显示，Ginkgetin 能与 cGAMP 竞争 STING 的结合位点。这一系列证据明确了它是一种直接结合 STING 并阻断配体结合的小分子抑制剂。
确定结合关系后，研究团队继续探索 Ginkgetin 如何阻断 STING 信号传递。正常情况下，STING 激活后会从内质网转运到高尔基体，并招募 TBK1 激活下游信号。实验结果表明，Ginkgetin 浓度依赖性地抑制了 STING 及 TBK1、IRF3、p65、STAT3 的磷酸化，并阻止 IRF3 与 p65 进入细胞核，从而减少炎症因子的转录。此外，免疫荧光共定位实验显示，Ginkgetin 明显降低了 STING 与 TBK1 以及高尔基标记蛋白 GM130 的共定位程度，阻断了 STING 激活所需的关键转运步骤。
为了验证其在 STING 过度激活相关疾病中的效果，团队选择了 Trex1⁻/⁻ 小鼠模型。这类小鼠因 DNA 代谢缺陷而导致 cGAS-STING 长期活化，出现全身炎症并早死。Ginkgetin 治疗显著降低了多器官的炎症因子水平，改善了组织结构损伤，并显著延长了小鼠的生存期，显示出它在病理性 STING 激活背景下同样具有明显的抑制和保护作用。
最后，研究团队回到衰老模型完成机制闭环验证。在 TBI 诱导的衰老小鼠中，Ginkgetin 显著降低了肾、肝、肺组织中 STING、TBK1、IRF3、p65、STAT3 的异常磷酸化水平，与早期的体外结果高度一致。这一结果直接证明，Ginkgetin 缓解衰老表型的核心机制确实依赖于抑制 cGAS-STING 信号通路。
该研究通过人工智能预测与多层次实验验证，首次系统揭示了银杏叶成分 Ginkgetin 的分子靶点和抗衰老机制。它通过直接结合并抑制 STING，阻断炎症信号传递，不仅在衰老模型中显著改善细胞与组织功能，还能在 STING 过度活化的自身免疫疾病模型中发挥保护作用，且短期使用无明显毒性。Ginkgetin 作为一种安全、有效的天然 STING 抑制剂，具有开发为抗衰老及抗炎症新药的潜力，为传统中药现代化和天然产物药物研发提供了全新思路。
天然产物因结构多样、安全性高而成为抗衰老药物发现的重要来源。银杏叶作为传统药用植物，长期用于改善血液循环、保护神经功能，并有研究提示其提取物具有抗炎、抗氧化作用。然而，究竟是哪种成分在分子水平上发挥抗衰老作用，以及它的作用机制是什么，一直是个谜。
最新发表于Advanced Science的研究 Ginkgetin Alleviates Inflammation and Senescence by Targeting STING中，中国科学院上海药物研究所郑明月课题组，联合中国科学院上海营养与健康研究所肖意传课题组结合人工智能靶点预测与系统实验验证，从银杏叶中锁定了活性成分Ginkgetin，揭示了它直接结合并抑制 STING，从源头阻断炎症信号、改善衰老表型的完整机制链条。这项成果不仅为天然产物抗衰老提供了坚实的分子靶点依据，也为STING相关疾病治疗开辟了新路径。
该研究通过人工智能预测与多层次实验验证，首次系统揭示了银杏叶成分 Ginkgetin 的分子靶点和抗衰老机制。它通过直接结合并抑制 STING，阻断炎症信号传递，不仅在衰老模型中显著改善细胞与组织功能，还能在 STING 过度活化的自身免疫疾病模型中发挥保护作用，且短期使用无明显毒性。Ginkgetin 作为一种安全、有效的天然 STING 抑制剂，具有开发为抗衰老及抗炎症新药的潜力，为传统中药现代化和天然产物药物研发提供了全新思路。
