肿瘤微环境中的神经系统在肿瘤发生和发展中发挥重要作用。例如，在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，肿瘤细胞可通过电信号和化学信号与神经元直接建立突触样连接^[1]，但外周神经系统肿瘤特别是胃癌领域中感觉神经元在肿瘤微环境中的作用仍存在着诸多空白^[2]。

2025年2月19日，来自美国哥伦比亚大学的Timothy C. Wang团队在Nature杂志发表题为“Nociceptive neurons promote gastric tumour progression via a CGRP-RAMP1 axis”的研究论文，揭示了胃癌细胞与CGRP⁺痛觉神经元之间存在的一种功能性神经-癌症回路，即痛觉神经元可通过CGRP-RAMP轴促进胃癌的生长，同时胃癌细胞可通过化学及电信号激活痛觉神经元。

 

胃癌中的痛觉感受神经元扩张

作者发现在胃癌组织中CGRP⁺痛觉感觉神经和神经营养因子（NGF）显著上调，将NGF基因敲除或使用NGF受体TRK的拮抗剂抑制了感觉神经的扩展。以上结果表明胃癌中CGRP⁺神经元扩张，并且依赖NGF-TRK信号传导。 

图1 胃癌中的痛觉感受神经元扩张
 

胃癌中CGRP-RAMP1信号轴上调

正常胃的神经元主要投射至单侧颈静脉神经节复合体（JNC）和胸段7-13背根神经节（DRG）。在JNC和DRG中检测到胃癌中逆行示踪主要为CGRP⁺神经元，而非其他神经递质的神经元。此外，CGRP受体组成部分Ramp1在胃癌细胞中表达显著上调。以上结果表明胃癌细胞中CGRP-RAMP1信号轴作用增强。

图2 胃癌中CGRP-RAMP1信号轴上调

痛觉神经元促进胃癌发展和转移

痛觉神经激活后显著加速了胃癌的生长，同时小鼠生存周期缩短。在共培养模型中，激活DRG中的痛觉神经元可促进癌细胞向DRG方向迁移。小鼠胃癌转移模型中也发现痛觉神经激活后，胃癌肝转移的小鼠比例上升。以上结果表明痛觉神经的激活可以促进胃癌的发生发展及转移。

作者发现CGRP⁺痛觉神经与胃癌球体建立了紧密的解剖和功能连接。激活感觉神经元后，胃癌细胞表现出缓慢的钙离子释放。同时，激活胃癌细胞后，痛觉神经元也表现出快速的钙离子流动。以上结果表明胃癌细胞与感觉神经元之间存在双向的电信号传递。

图4 胃癌中的功能性神经元回路

本文创新性地揭示了胃癌细胞与感觉神经元之间的功能性回路。胃癌通过NGF-TRK通路吸引CGRP⁺感觉神经元，并且两者间存在双向的电信号传递，激活后通过CGRP-RAMP1轴促进胃癌的生长与转移。在临床上使用抗偏头痛药Rimegepant抑制CGRP信号，可显著延长胃癌生存期，为老药新用提供证据。