肝脏具有极强的再生能力，但这一过程并非简单的“盲目生长”，而是和机体需求精准匹配，保持适宜的营养供给和代谢平衡。最新研究发现，在肝脏再生中，存在一种由URI1与谷氨酰胺合成酶（GS）共同调控的全新“谷氨酸环路”。这条通路主要位于中心静脉周围（即肝第三区）的肝细胞中：URI1与GS专一性结合并激活，控制血液中谷氨酸水平。当缺乏GS或URI1时，谷氨酸浓度升高，加速肝切除后的再生进程；而若URI1过量，则降低谷氨酸，反而抑制肝脏修复。

为什么谷氨酸如此关键？研究显示，谷氨酸能重塑骨髓来源的巨噬细胞代谢环境，稳定HIF1α水平，促进WNT3等信号分子的产生，从而触发YAP1通路，带动肝细胞增殖，帮助肝脏修复。进一步研究也表明，在急慢性肝损伤、肝硬化，以及90%大范围肝切除的极端情况下，外源补充谷氨酸不仅能促进肝细胞增殖，还能提高生存率。对人类肝脏样本的检测亦提示URI1和GS共定位，并且与免疫细胞中WNT3水平相关。由此可见，合理调控或补充谷氨酸，可能为肝脏疾病治疗与肝移植预后提升带来新的启示和希望。

1. URI1 标记并调控围中央区肝细胞的 GS 活性
作者首先通过对小鼠肝细胞单细胞转录组学数据进行加权基因共表达网络分析，发现围中央区基因模块中 Uri1（编码 URI1）与 Glul（编码 GS）密切相关。进一步在小鼠和人体肝脏组织的免疫荧光实验中证实，URI1 与 GS 在围中央区呈现共表达或共定位。通过免疫共沉淀和 pull-down 证实 URI1 可与 GS 直接结合并影响 GS 酶活性：URI1 敲除或表达不足时，GS 活性下降导致谷氨酸水平显著增高；过表达 URI1 则造成相反效果。

2. 肝部分切除模型：URI1 下调促进再生
在 2/3 肝切除模型中，切除后短时间内围中央区的 URI1 水平显著下降，而 GS 总量保持基本稳定，此时肝脏谷氨酸水平快速升高并伴随巨噬细胞，尤其是骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）数量明显增多。敲除 Uri1 的异质性小鼠（Uri1(+/Δ)^Hep）术后再生能力和肝功能恢复均增强，而过表达 URI1 的小鼠（Uri1(+/KI)^Hep）则再生迟滞。进一步利用围中央和围门管特异性敲除表明，仅围中央区 URI1 下调才能加速肝再生，突出其区域性关键作用。

3. 谷氨酸促进巨噬细胞增殖并驱动肝再生
在分子机制上，抑制 GS 或敲除 URI1 均可导致谷氨酸升高，与巨噬细胞数量和活化水平呈正相关。当外源抑制 CSF-1R 或减少巨噬细胞时，这种谷氨酸提升所带来的肝再生优势随之减弱。骨髓移植实验显示，来自高谷氨酸环境的骨髓来源细胞可赋予受体小鼠更快的肝再生能力，说明 BMDMs 是关键效应细胞。

4. HIF1α 与 WNT3 信号在巨噬细胞中发挥核心作用
进一步研究发现，谷氨酸在围中央区相对缺氧环境下可转化为 α-酮戊二酸（α-KG），帮助稳定巨噬细胞内的 HIF1α，进而上调 Wnt3 表达。外源或内源性 WNT3 可激活肝细胞的 YAP 通路，显著增强细胞增殖。敲除巨噬细胞内 Hif1a 或 Wnt3 会严重破坏肝再生；相反，通过补充外源 WNT3 或骨髓移植高谷氨酸环境细胞可恢复再生能力。

5. 肝细胞增殖依赖 YAP 而非 β-catenin
作者通过对 β-catenin 和 YAP1 的双重检测发现，敲除 β-catenin 并未削弱 URI1 缺失小鼠肝脏的再生能力；但在谷氨酸提升或 WNT3 刺激的背景下，YAP 信号上调则是推动肝细胞核内增殖基因表达的主导因素。综合看来，围中央区 URI1 下调引发的谷氨酸-巨噬细胞-肝细胞信号轴更多依赖 YAP 通路介导再生加速。

6. 适度维持谷氨酸稳态对肝生长与修复意义重大
研究表明，不同浓度的谷氨酸对再生的效果存在“阈值”：约 1% 浓度即可显著促进肝再生且无毒性反应，而超过 5% 则出现不良反应，可能与巨噬细胞的兴奋毒性相关。小鼠模型中并未出现血氨显著升高或谷胱甘肽合成异常，提示肝脏存在一定的自我代偿和稳态调控机制。

7. 慢性损伤和肝硬化模型中的应用前景
在严重肝损伤或纤维化模型中，增强 URI1 下调或外源补充适度谷氨酸有助于提高肝细胞增殖，减轻纤维化程度并改善生存率。在人类肝硬化或肝癌组织中，URI1 与 GS 表达上调而 WNT3 表达降低的现象，提示临床病程中谷氨酸相关代谢紊乱或许是肝再生障碍的关键因素，调整 URI1-GS 轴有望成为未来治疗新靶点。

总结
整体而言，本研究从围中央区的 URI1-GS 相互作用切入，阐明了肝再生中的关键分子链：URI1 下调可释放对 GS 的抑制，从而使谷氨酸积累，进而促使骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）激活 HIF1α 和 WNT3 信号，并通过 YAP 通路提高肝细胞增殖能力。该机制为理解肝再生的区域分子调控和细胞间网络提供了新的视角，也为急性和慢性肝脏病变的临床干预和再生医学应用提供了理论支撑与潜在治疗方案。