Science：免疫细胞在对抗疼痛方面发挥的作用

时间 : 2025-04-21
 
抑制炎症的调节性 T 细胞通过靶向神经细胞减轻雌性小鼠的疼痛
与保护我们免受病原体侵害的好斗免疫细胞不同，调节性 T 细胞 （Treg） 是培育者。它们可以缓解炎症，促进受伤组织的愈合，并控制免疫攻击以遏制自身造成的损害。现在， 今天(4月3日在 《科学》 杂志上报道的一项对小鼠的研究表明，一些 Treg 也作用于神经细胞以平息特定类型的疼痛——但仅限于女性。为什么似乎只有雌性啮齿动物受益尚不清楚，但研究人员希望他们有一天可能会利用这些 Treg 来解决疼痛状况，其中许多疾病对女性的影响尤为严重。
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在雌性小鼠中，调节性 T 细胞可降低某些类型的疼痛敏感性——这是未来疼痛治疗的潜在线索
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这是一篇非常令人印象深刻的论文，”新南威尔士大学悉尼分校（University of New South Wales Sydney）的神经科学家吉拉·莫阿莱姆-泰勒（Gila Moalem-Taylor）说，她与这项研究无关。她说 ，这项研究“ 使用优雅、复杂的方法最终证明了细胞降低一种对疼痛的敏感性的机制”。
Tregs 是一种白细胞，以其在保持免疫系统平衡和防止自身免疫方面的作用而闻名。但研究人员最近发现，它们也有助于控制疼痛。例如，加州大学旧金山分校 （UCSF） 的神经科学家 Allan Basbaum 及其同事 2021 年的一项研究表明，Tregs 降低了小鼠对驻留在大脑和脊髓中的其他免疫细胞引发的疼痛的敏感性。该研究和其他工作表明，Tregs 通过靶向各种免疫细胞和抑制炎症来影响疼痛。但这些研究留下了 Tregs 也可能直接影响痛觉神经细胞的可能性。Basbaum、他的博士后 Élora Midavaine、加州大学旧金山分校皮肤科医生 Sakeen Kashem 和他们的同事发起了这项新研究，以确定调节细胞如何抑制疼痛。
他们专注于居住在脑膜（包裹大脑和脊髓的膜）以及附近类似膜中的 Treg。这些结构中的细胞比神经系统其他部位的细胞丰富得多。为了找出这些细胞是否会影响疼痛感知，科学家们使用了基因工程小鼠，这些小鼠的 Treg 容易受到导致白喉的细菌产生的毒素的影响。将这种毒素注射到下背部的脑膜中，可以杀死膜中约 90% 的 Treg，而不会伤害身体其他部位的 Treg。
然后，科学家们通过用具有不同柔韧性的毛发状纤维刺激它们的脚来测量动物对疼痛的反应。诱使老鼠将脚拉开所需的纤维越硬，动物对疼痛的假定敏感性就越低。研究人员发现，在雌性小鼠中，剔除脑膜中的 Tregs 会导致疼痛敏感性飙升。然而，Tregs 的缺失在雄性小鼠中没有相同的效果，它并没有改变任何性别对热、冷和其他类型的痛苦刺激的反应。
另一方面，增强 Tregs 似乎会减弱痛苦的刺激。在因神经损伤而对疼痛敏感度较高的小鼠中，通过注射免疫系统蛋白 IL-2 来增加 Treg 的数量可以抵消这种超敏反应——但同样，仅在雌性中。为了进一步探究这种性别特异性影响，研究人员通过手术切除了雌性小鼠的卵巢，或给它们服用了一种阻断雌激素作用的药物。在这两种情况下，IL-2 都没有降低疼痛敏感性。研究人员的发现表明，女性性激素以某种方式有助于控制 Tregs 的减轻疼痛功能。
以前的工作表明，Tregs 会泵出称为脑啡肽的疼痛抑制分子。通过使用基因工程干细胞进行骨髓移植，研究人员生产出了白喉毒素可以杀死制造脑啡肽的血细胞，同时保留形成信号分子的其他身体细胞。注射毒素导致动物体内 Tregs 的数量下降，它们的疼痛敏感性上升。
研究人员还探索了啮齿动物 Tregs 针对哪些细胞来平息疼痛。他们报告说，Tregs 释放的脑啡肽通过刺激神经细胞上的减轻疼痛的受体起作用。“我们展示了 Tregs 如何调节疼痛的不同途径，该途径与它们如何调节炎症和组织修复无关，”Basbaum 说。
Basbaum 说，迫切需要新的疼痛缓解方法，特别是对于女性和接受性别肯定护理的人，她们的疼痛发生率不成比例地高。Kashem 指出，研究人员已经在测试提高 Treg 数量的自身免疫性疾病的疗法，包括细胞输注。他和他的同事希望研究利用这种治疗方法来缓解疼痛的可能性。
德克萨斯大学达拉斯分校的神经免疫学家迈克尔·伯顿 （Michael Burton） 说，确定降低疼痛敏感性的特定 Treg 是迈向这些治疗的重要一步，他没有参与这项研究。但他指出，科学家们仍然必须想出一种方法来靶向人类脑膜中的细胞。“它会实用吗？我不太确定。