肺纤维化是一种严重的肺部疾病，目前临床治疗手段有限。研究表明，巨噬细胞在肺纤维化的发展中扮演着关键角色，特别是单核细胞来源的肺泡巨噬细胞（Mo-AMs）。这类细胞能够分泌转化生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生生长因子-α（PDGF-α）等促纤维化介质，从而加剧病情。然而，调控Mo-AMs促纤维化行为及其存活的具体机制尚不明确，这限制了有效治疗策略的开发。
 

美国阿拉巴马大学肺、过敏和重症监护医学系的研究团队在Nature Communications上发表了题为“TREM2 promotes lung fibrosis via controlling alveolar macrophage survival and pro-fibrotic activity” 的研究论文，该研究揭示了TREM2作为巨噬细胞介导纤维化的关键调节因子，为肺纤维化的治疗提供了新的思路。

1. TREM2在肺纤维化小鼠的Mo-AMs中高表达

TREM2是一种主要在髓样细胞上表达的受体，研究团队通过单细胞RNA测序数据分析发现，在正常小鼠肺中，TREM2仅在中性粒细胞和经典单核细胞中有中等表达。然而，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，免疫荧光结果显示，巨噬细胞数量显著增加，且TREM2表达水平明显升高。进一步分析支气管肺泡灌洗（BAL）细胞发现，Mo-AMs上的TREM2表达显著高于其他细胞类型，这些结果表明TREM2可能与Mo-AMs的促纤维化表型密切相关

2. IPF患者肺泡巨噬细胞中TREM2表达上调

研究团队还对人类肺组织进行了分析。通过单细胞RNA测序数据，他们发现TREM2在正常人肺中主要表达于肺泡巨噬细胞和经典单核细胞中。免疫荧光结果显示，特发性肺纤维化（IPF）患者的肺组织中巨噬细胞数量更多，且TREM2表达水平更高。进一步分析IPF患者的单细胞RNA测序数据表明，TREM2在IPF患者的肺泡巨噬细胞中显著上调，而在其他细胞类型中表达较低。这一结果进一步支持了TREM2在肺纤维化中的重要作用。
 

3. 敲除TREM2可减轻肺纤维化

为验证TREM2在肺纤维化中的作用，研究团队首先在TREM2全基因敲除小鼠模型中进行实验。结果显示，TREM2缺失显著减轻了博来霉素诱导的肺纤维化，表现为肺羟脯氨酸水平降低、胶原沉积减少以及肺组织学改善。随后，团队特异性敲除Mo-AMs中的TREM2，发现同样能够显著减轻博来霉素和TGF-β1诱导的肺纤维化。值得注意的是，TREM2缺失并未影响早期炎症反应，表明纤维化的减轻并非由炎症减弱引起，而是TREM2直接调控了促纤维化过程。

研究团队进一步探讨了TREM2的作用机制。实验表明，TREM2缺失会促进Mo-AMs的凋亡并减少其数量，同时降低促纤维化基因的表达。此外，对骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）的分析发现，TREM2缺失导致促纤维化基因表达下调，生存信号减弱。通过重新分析已发表的单细胞RNA测序数据，团队发现TREM2高表达的巨噬细胞中，抗凋亡介质和促纤维化基因的表达水平更高。这些结果表明，TREM2通过维持巨噬细胞存活和促纤维化因子的产生，推动肺纤维化的进展。

5. TREM2抑制肺泡上皮细胞再生与分化

肺泡Ⅱ型上皮细胞（ATII）的功能障碍在肺纤维化中起关键作用。研究团队发现，与TREM2缺失的Mo-AMs共培养的ATII细胞表现出更强的再生能力，形成的类器官更多且更大。免疫荧光染色显示，这些ATII细胞的增殖能力增强（Ki-67表达增加），并更多地分化为肺泡Ⅰ型上皮细胞（AGER表达增加），而中间状态标志物KRT17的表达减少。这表明，Mo-AMs中的TREM2通过抑制ATII细胞的再生和分化，促进肺纤维化的发展。

6. 鞘磷脂通过TREM2促进巨噬细胞存活

作者已经证明TREM 2在Mo-AMs上有相当高的表达，进而推断Mo-AMs TREM 2可能作为受体，通过接合配体来促进这些细胞在肺纤维化中的病理活性。研究团队发现，纤维化小鼠的支气管肺泡灌洗液中鞘脂和磷脂水平显著升高。进一步实验表明，鞘磷脂（SM）能够通过激活TREM2增强巨噬细胞的存活信号（如AKT和ERK磷酸化），并上调抗凋亡蛋白（如Bcl-xL和Mcl-1）的表达。这些效应在TREM2敲除的巨噬细胞中显著减弱，说明鞘磷脂的作用依赖于TREM2。这一发现揭示了肺泡中脂质通过TREM2维持Mo-AMs存活的分子机制。

7. 可溶性TREM2（sTREM2）的潜在治疗价值

研究团队还发现，TREM2的细胞外结构域可脱落形成可溶性TREM2（sTREM2），后者能够作为诱饵受体阻断鞘磷脂对巨噬细胞的保护作用。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，气管内给予sTREM2显著减轻了纤维化程度。此外，sTREM2在人PBMC来源的巨噬细胞和IPF患者肺泡巨噬细胞中同样表现出抑制鞘磷脂保护作用的能力，进一步支持了其作为治疗靶点的潜力。

8. TREM2阻断抗体的治疗作用

基于上述发现，研究团队开发了一种小鼠TREM2阻断抗体。体外实验表明，该抗体能够显著减弱鞘磷脂对Mo-AMs的促生存活性；体内实验则证实，该抗体可有效减轻博来霉素诱导的肺纤维化，并降低纤维化肺中Mo-AMs的数量和TGF-β1水平。值得注意的是，即使在疾病进展后给药，该抗体仍表现出显著的治疗效果。这些结果为肺纤维化的治疗提供了新的策略。

该研究系统阐明了TREM2在肺纤维化中的关键作用，TREM2通过结合脂质配体（如鞘磷脂）促进Mo-AMs的存活和促纤维化活性，从而推动疾病进展。TREM2基因敲除或阻断抗体处理可显著减轻肺纤维化，表明靶向TREM2是一种潜在的有效治疗策略。这一发现为肺纤维化的临床治疗提供了新的方向。