肝脏在人体代谢和解毒过程中扮演核心角色，其代谢功能依赖肝细胞的分区协作，同时肝脏具备强大的再生修复能力。肝星状细胞（HSCs）作为肝脏微环境的重要组成部分，在健康状态下储存视黄醇，肝脏受损时则介导纤维化进程。然而，目前对于HSCs在肝脏非纤维化相关的生理功能及稳态维持方面的作用，认知仍较为有限。此前研究采用不同方法耗竭HSCs，结果却不尽相同，如使用gliotoxin或GFAP-TK耗竭HSCs对肝脏再生和损伤的影响并不一致，这使得HSCs在肝脏中的具体功能更加扑朔迷离。因此，深入探究HSCs在肝脏中的功能及其作用机制，对于全面理解肝脏的生理病理过程具有重要意义。

近日，来自美国哥伦比亚大学等机构的科研团队在Nature（影响因子：50.5）上发表了题目为Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3的文章。该研究证明了HSCs通过 R-spondin 3（RSPO3）控制肝脏分区、大小和功能，为理解肝脏生理和肝病治疗提供了新方向。
 

1. HSCs对肝脏再生和损伤的调控

通过Lrat-cre和Cre诱导的白喉毒素受体（iDTR）系统特异性耗竭HSCs，发现HSC耗竭的小鼠肝脏再生能力显著受损，表现为肝重与体重比值下降、Ki-67⁺和cyclin D1⁺肝细胞数量减少等。同时，HSC耗竭对不同毒素诱导的肝脏损伤影响各异，对乙酰氨基酚（APAP）和四氯化碳（CCl4）引起的肝损伤减轻，而烯丙醇导致的肝损伤加重。    

2. HSCs对肝细胞功能和分区的影响

HSC耗竭引发肝脏代谢途径相关基因表达改变，肝细胞中参与代谢、再生及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和酒精性肝病（ALD）发展的基因表达异常，肝脏分区也发生显著变化，如CYP2E1⁺CYP1A2⁺RGN⁺区域收缩，CYP2F2⁺HAL⁺区域扩张。

3. HSCs调节肝脏WNT活性的机制

研究发现WNT/β -catenin通路在HSC耗竭的肝脏中显著改变，进一步研究确定R-spondin 3（RSPO3）是HSC调节肝细胞WNT活性的关键介质。RSPO3在HSCs中高度富集，其表达与肝再生和损伤密切相关。

4. RSPO3对肝脏大小和分区的调控作用

构建HSC特异性敲除Rspo3的小鼠模型，发现该模型模拟了HSC耗竭小鼠的关键变化，包括肝重与体重比值降低、WNT靶基因表达受抑制、肝脏分区改变等，证实HSC衍生的RSPO3通过与肝细胞表面的LGR4和下游的β -catenin相互作用，调控肝脏大小、分区和功能。

5. RSPO3在肝脏疾病中的动态变化

在多种肝纤维化模型及人类肝脏疾病中，RSPO3的表达随疾病进展逐渐降低，且与患者预后相关。在纤维化消退过程中，RSPO3的表达可部分恢复。    

综上所述， HSCs通过RSPO3对肝脏功能的重要调控作用，修正了以往仅关注HSCs在肝纤维化中作用的观点。HSC衍生的RSPO3在维持肝脏大小、分区、代谢、再生和抵抗损伤等方面发挥着不可或缺的作用，其表达变化与慢性肝病的进展密切相关。研究还发现肝脏分区和功能是由分泌WNT的内皮细胞、分泌RSPO3的HSCs以及表达R-spondin受体的肝细胞共同调节的结果。这些发现为深入理解肝脏稳态维持和疾病发展的机制提供了新的视角，也为开发更有效的肝病治疗策略奠定了理论基础，例如通过恢复HSCs的静止状态或提高RSPO3的水平，有望实现抑制肝纤维化和恢复肝脏功能的双重目标。