癌症组织中通常包含低氧或缺氧区域，这种微环境使癌细胞能够适应并激活多种信号通路，从而提高其抗肿瘤治疗的能力。缺氧条件下，癌细胞会启动低氧诱导因子（HIF）相关基因表达，并通过激活如NF-κB等炎症和先天免疫相关途径，调节细胞存活与死亡的平衡。HIF、AMPK和NF-κB等信号通路的相互作用最终决定癌细胞的命运——是存活还是引发免疫性细胞死亡。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）定位于内质网，能调节包括受体酪氨酸激酶在内的多种受体，且已知在HER2阳性乳腺癌中起关键作用。缺乏PTP1B的HER2+癌细胞在低氧条件下对细胞死亡更为敏感。

 

2024年11月6日，发表在Nature上题为A mechanism for hypoxia-induced inflammatory cell death in cancer的研究深入分析了PTP1B、RNF213及其下游的细胞信号通路，以理解在低氧诱导的炎症性细胞死亡中RNF213的作用。

 

 

1) PTP1B与RNF213的相互调控：研究发现，PTP1B缺乏或抑制使得HER2+乳腺癌细胞在低氧条件下对细胞死亡敏感性增加。PTP1B通过调控RNF213的酪氨酸磷酸化促进其寡聚化和RZ区域活性，从而增强细胞的低氧响应。

图1 PTP1B与RNF213的相互调控

2) CYLD/SPATA2的降解：RNF213的RZ结构域促使NF-κB关键调控因子CYLD和其协同蛋白SPATA2的泛素化和降解。CYLD和SPATA2的缺失会引发NF-κB的激活，从而诱导NLRP3炎症小体，协同内质网应激引发细胞的炎症性死亡（即焦亡）。

图2 CYLD/SPATA2的降解

3) RNF213突变体的功能验证：通过使用RNF213不同突变体的重组实验，研究进一步确认了RZ区域在肿瘤细胞死亡中的关键作用。突变后的RNF213缺乏RZ活性则不能引发CYLD/SPATA2的降解和低氧条件下的细胞死亡。

图3 RNF213突变体的功能验证

4) 炎症性信号的激活：CYLD和SPATA2的降解导致NF-κB和NLRP3炎症小体的激活，后者在低氧条件下的内质网应激刺激下被激活，引发焦亡性细胞死亡。

图4 炎症性信号的激活

5) 炎症性细胞死亡的依赖性：研究指出该机制依赖NF-κB和NLRP3的炎症小体激活。NF-κB启动细胞的“焦亡前期”，而内质网应激信号则作为“第二信号”完全激活炎症小体，最终导致焦亡。

图5 炎症性细胞死亡的依赖性