早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）是指40岁之前卵巢功能丧失，以闭经伴高水平促性腺激素和低水平雌二醇为特征，最终导致不孕。

 

化疗常可引起POI，因为卵泡对性腺毒性作用极为敏感，这是一个日益受到关注的问题。这一疾病亚群称为化疗诱导的POI（CIPOI），导致卵巢储备丧失和生育能力低下，目前尚无有效的治疗方法。

 

2024年8月2日，宁波大学附属第一医院陈夏、陈雪琴，佛山市第一人民医院陈国强等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：β-resorcylic acid released by Limosilactobacillus reuteri protects against cisplatin-induced ovarian toxicity and infertility 的研究论文。

 

该研究表明，肠道细菌罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）及其代谢产物β-二羟基苯甲酸（β-RA）能够保护化疗药物顺铂诱导的卵巢毒性和不孕症。

 

这项研究为靶向肠道微生物群以减轻化疗诱导的早发性卵巢功能不全（CIPOI）及其导致的不孕症提供了一种有前景的治疗新方法。

 

 

 

目前保存和恢复生育力的管理策略包括促排卵、激素调节药物、卵母细胞或胚胎保存以及体外受精，这些都需要有功能的卵母细胞和生殖器官，而这些功能在化疗后可能会受到不可逆的损伤。因此，迫切需要预防或减轻化疗诱导的性腺毒性的破坏性影响，以改善年轻女性在癌症治疗中的生育力保存问题。

 

肠道微生物在化疗中发挥着重要作用，调节化疗药物的抗肿瘤作用和毒性。越来越多的证据表明，肠道微生物及其代谢物在提高化疗疗效和克服化疗引起的副作用方面具有有益作用。此外，一些研究已经观察到卵巢疾病患者的肠道微生物群发生变化，并强调了肠道生物群及其代谢物在卵巢保存中的潜力。

 

这些研究提示肠道细菌或其代谢物在保护化疗诱发的POI（CIPOI）方面具有潜力。尽管肠道微生物群与生殖系统的关系已被广泛研究，但肠道细菌及其代谢物在减轻性腺毒性和不育中的能力仍有待阐明。

 

以顺铂（Cisplatin）为基础的化疗方案已被临床证实并作为多种肿瘤的一线治疗方案。然而，作为一种细胞毒性药物，顺铂在包括生殖系统在内的不同系统中都会产生不良副作用。关于如何预防或逆转这一效应，仍然存在一个知识缺口，必须加以解决。

 

在这项新研究中，研究团队从接受以顺铂为基础的联合治疗后的早发性卵巢功能不全（POI）患者和顺铂诱导的POI小鼠模型（Cis-POI）中鉴定了肠道细菌生物标志物。随后，研究团队对肠道细菌及其代谢产物恢复卵巢功能和生育能力的能力和相关机制进行了研究。

 

在顺铂诱导的POI小鼠模型（Cis-POI）中进行的粪菌移植（FMT）表明，肠道微生物群失调会对CIPOI小鼠的卵巢健康产生负面影响。多组学分析显示，与健康对照组相比，CIPOI组小鼠中罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）及其代谢产物β-二羟基苯甲酸（β-RA）显著降低。补充罗伊乳杆菌或β-RA可减轻顺铂引起的激素紊乱、卵巢形态损伤和卵泡储备减少。最重要的是，β-RA预处理可有效保护卵母细胞功能、胚胎发育和胎儿健康，从而预防化疗引起的生育力低下。从机制上来说，β-RA可抑制SOX7的核内聚集，从而减少BAX的激活，抑制颗粒细胞凋亡。

 

 

这些发现强调了靶向肠道-卵巢轴在化疗诱导的POI（CIPOI）中保存生育力的治疗潜力，这为靶向肠道微生物群以减轻CIPOI及其导致的不孕症提供了一种有前景的治疗新方法。