随着世界人口老龄化的加剧，人类对了解衰老过程、开发延长健康寿命干预措施的兴趣与日俱增。细胞衰老是指细胞在增殖一段时间后，或在亚致死应激或致癌基因表达的作用下出现不可逆的生长停滞状态。

越来越多的证据表明，衰老细胞仍旧参与机体多项重要的生理过程，例如肿瘤抑制、发育、伤口愈合以及组织重塑等。然而，关于衰老细胞之间的相似性和差异性以及它们在体内平衡和病理学中如何发挥作用等重要问题，目前依旧知之甚少。

2024年6月20日，来自来自的伯明翰大学炎症和衰老研究所的JOÃO PEDRO DE MAGALHÃES教授在Science杂志发表题为“Cellular senescence in normal physiology”的前瞻性评述文章，该文章系统总结了细胞衰老的研究现状，指出目前研究的局限性，并为未来的研究方向提供了新的思路。

尽管细胞衰老在肿瘤抑制和衰老表型中具有重要意义，但其确切意义一直存在争议。此外，没有单一的衰老生物标志物能够精准定义衰老，一般是多种标志物（包括生长停滞、衰老相关的 β-半乳糖苷酶活性、端粒相关的 DNA 损伤以及细胞周期抑制剂 p16 和 p21 的表达）共同用于体内外识别和量化衰老细胞。

衰老细胞会分泌促炎细胞因子和其他因子，这种特征称为衰老相关分泌表型 (SASP)，可破坏组织稳态并导致促炎状态。事实上，一项开创性的研究表明，利用可诱导系统在表达 p16 的细胞中触发细胞凋亡，可精准清除衰老细胞，进而改善衰老症状，并将小鼠的平均寿命延长 24% 至 27%。因此，近年来，针对衰老细胞选择性杀死药物的研发愈加受到关注。

虽然一些小鼠模型研究支持衰老细胞可以触发或促成与年龄相关的表型这一假设，但最近的研究揭示了衰老细胞在无害甚至生理过程中的其他作用。事实上，清除小鼠体内的衰老细胞可能对健康有害，这凸显了这些细胞在哺乳动物体内平衡和生理学中的重要性。例如，衰老细胞随着年龄的增长而变得更加普遍，特别是在肝脏中。在小鼠体内持续或急性去除衰老细胞会破坏血液组织屏障并导致血源性大分子废物积聚，导致各种组织血管周围纤维化和随后的健康状况恶化。这些结果强调了衰老细胞在组织中发挥的功能和结构作用，这些作用对于生物体健康至关重要。

最近的另一项研究使用p16作为标记物，在年轻小鼠中发现了一群位于肺上皮干细胞附近的基底膜上的衰老成纤维细胞，这些细胞监测屏障完整性并对组织炎症做出反应，从而促进上皮细胞再生。另一项研究检测了新生小鼠肺部多种细胞类型的衰老，并证明从药理学或遗传学(通过p21缺失)减少衰老细胞会破坏肺部发育。这些发现表明，程序性衰老，显然不是作为一种损伤反应而诱导的，而是与发育过程有关，对小鼠肺发育至关重要。然而，7日龄小鼠肺部发育后，衰老细胞的减少可以减轻高氧诱导的肺损伤，这表明衰老细胞也会限制组织修复。矛盾的是，尽管小鼠和高血压患者肺部的衰老标志物增加，但消除衰老细胞可能会加剧小鼠的肺动脉高压。

体内衰老研究通常使用衰老消融小鼠，这种小鼠经过基因改造，可以选择性消除衰老细胞，通常是通过靶向表达 p16 的细胞。一个重要的考虑因素是，许多此类小鼠模型使用不同的构建体来靶向 p16。不同的构建体会导致衰老细胞消除的速度和有效性存在差异。因此，技术差异可能解释某些结果的不一致，并进一步表明组织内某些比例或类型的衰老细胞可能是健康的，而其他衰老细胞类型和数量可能是病理性的。同样重要的是要注意，尽管 p16 是这些实验中使用最广泛的标记物，但它并不是细胞衰老的通用标记物。

尽管在小鼠和其他生物的发育过程中已经观察到细胞衰老，但其在发育中的功能仍未被揭示。衰老细胞和衰老信号激活已经在人类胎盘中被观察到，并且在宫内生长受限的妊娠胎盘中被下调。有趣的是，由于编码关键衰老相关信号蛋白(p16、p21和p53)的基因缺失，衰老缺陷小鼠在胎盘中表现出形态畸变。这表明细胞衰老和潜在的信号通路可调节胎盘的结构和功能。此外，小鼠中的衰老细胞促进毛发生长，衰老细胞群似乎可以增强邻近干细胞的活性，从而刺激组织更新。因此，不依赖损伤的程序性衰老在哺乳动物不同组织的发育过程中发挥着多种功能，而这些衰老细胞的确切功能还需要进一步研究。

多年来，人们已经认识到衰老在伤口愈合和修复中的作用，并有研究表明，衰老细胞可能通过 SASP 募集免疫细胞来促进组织修复 。然而，关于细胞衰老在不同动物的再生和组织修复中的作用，更广泛的图景正在浮现。在无脊椎动物刺胞动物中，衰老细胞可以诱导邻近的体细胞重新编程为干细胞，从而驱动全身再生。通过基因或药理学方法抑制细胞衰老可阻止重编程和再生，这表明衰老细胞会向损伤部位附近的细胞发出信号，为再生做好准备。同样，蝾螈的细胞衰老也能促进肢体再生，特别是通过促进肌肉去分化和再生祖细胞的产生。斑马鱼在鳍截肢后会出现衰老细胞，而药物清除这些细胞会损害组织再生。尽管这些观察结果与哺乳动物的相关性尚不清楚，但几项小鼠研究也表明，衰老细胞对组织再生很重要。例如，肝损伤后会诱导肝星状细胞衰老，这些衰老细胞的药物或基因消融会损害肝脏再生。

细胞衰老是一个适应过程。衰老细胞不仅仅是老化的、功能失调的细胞，恰恰相反，它们是对多个个生理过程很重要的功能性细胞(见图)。不幸的是，通常观念认为“衰老”这个词意味着一种有害的或无功能的作用。尽管缺乏普遍的衰老标志物和细胞衰老的明确定义，但毫无疑问，表现出衰老相关标志物的细胞在各种正常生理功能和维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。虽然损伤和应激可以诱导细胞衰老，可能是通过SASP招募免疫细胞，促进组织修复和重塑，但细胞衰老也可以独立于分子损伤或应激而发生，例如在发育过程中。此外，损伤引起的衰老可以促进再生和伤口愈合，衰老细胞参与不同组织再生的程度是未来研究的一个令人兴奋的途径。尽管许多研究已经提出衰老细胞在衰老中的作用，但最近的研究表明，衰老细胞的正常生理功能揭示了细胞衰老在哺乳动物衰老过程中的潜在复杂作用。

图 衰老细胞的功能

越来越多的药物干预措施，即抗衰老药物，已被证明对衰老小鼠有健康益处。但这些药物具有脱靶效应，因此，正如本文所关注的那样，基因操作可能提供一种更精确的方法来测试衰老细胞在健康、衰老和疾病中的作用。尽管如此，几项针对小鼠的研究使用了遗传和药理学方法来靶向衰老细胞，并发现衰老细胞的消除会损害正常的生理机能，如器官发育和组织再生。

此外，尤其需要关注的是，大多数关于细胞衰老的体内研究都是在老鼠身上进行的，它在人类中的作用仍然知之甚少。衰老细胞已经在人类年龄相关疾病中被观察到，通常作为炎症反应的一部分。然而，衰老细胞在人类病理中是保护还是有害(或两者兼而有之)仍有待确定。正如炎症促进组织修复，但可能无意中导致组织功能障碍一样，衰老也可能是多致性的，对人类可能有益或有害，这取决于环境。也许某些类型的衰老细胞通过促进再生以及维持结构和功能来防止组织退化，从而有助于健康的维持，而其他类型的细胞作用或刚好相反。

值得注意的是，并非所有的衰老细胞都是一样的。它们可以有不同的诱导剂，表达不同的标记，起源于不同的组织和细胞类型。目前对不同类型的衰老细胞的了解仍然非常有限。关于不同类型的衰老细胞的时间动态，它们的功能以及它们被免疫系统清除的问题仍然存在。也许短期的、短暂的细胞衰老是有益的，而长期的、慢性的衰老则是有害的。事实上，衰老细胞不仅是异质的，而且可能是动态的，随着时间和组织微环境的变化而变化。需要更多的研究来区分健康和病理性衰老细胞，并且有正在进行的项目，如细胞衰老网络(SenNet;https://sennetconsortium.org/)，旨在识别、分类和表征人类和模式生物的衰老细胞，以提高对衰老细胞的理解。

衰老细胞的生理作用越来越多，这给针对衰老细胞的抗衰老药物和其他抗衰老疗法的开发带来了挑战。也许在某些组织中去除某些类型的衰老细胞是有益的，而去除其他类型的衰老细胞或过多的衰老细胞则可能是有害的。因此，需要探究精确的方案（以一定的剂量和给药方式）来清除病理性衰老细胞，同时保留健康的衰老细胞。或者，探索细胞衰老的调节剂，这些调节剂可以改变衰老细胞的功能，而不一定清除它们。因此，以衰老细胞为靶点的衰老疗法的开发仍然是一条有希望的途径，但过程会更为复杂。