近期发表在Nature Communications上，题目为Mitophagy curtails cytosolic mtDNA-dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging的一篇文章。该文章通讯作者是来自于瑞士弗里堡大学的Patricia Boya。

线粒体自噬是细胞中降解多余或损坏的线粒体，以维持细胞内线粒体网络平衡的重要途径。随着生物体年龄的增长，生物组织中需要降解大量的衰老细胞碎片，以缓解溢出的细胞内容物造成的组织损伤，因此自噬水平的调控与衰老具有一定的相关性。同时，也有大量文章报道了随着自然衰老的进行，细胞内线粒体自噬水平会发生变化。然而，目前仍不清楚线粒体自噬在衰老组织中是上调还是下调，线粒体自噬的变化又如何调控衰老进程。作者针对这一科学问题进行了深入的系统性研究。

首先，作者构建了表达mito-QC报告基因的小鼠，该报告基因利用pH敏感的荧光蛋白，区分细胞质中的正常线粒体和经历溶酶体降解的线粒体，从而评估组织中的线粒体自噬水平。作者发现老年小鼠的肾脏、大脑、神经视网膜等多种组织中线粒体自噬水平显着升高，其余组织中的线粒体自噬水平无明显变化。

视网膜是所有器官中线粒体自噬随年龄增长最明显的区域之一，因此作者对年轻和年老小鼠的视网膜进行了转录组学分析。发现老年小鼠中I型干扰素相关的炎症反应明显上调，因此作者推测内源性胞质DNA可能会引发炎症反应。作者检测了老年小鼠视网膜中胞质DNA的含量，发现其相比于年轻小鼠显著增加。同时，作者发现cGAS/STING信号轴蛋白水平大幅增加，并上调了细胞内炎症因子的表达。此外，作者也在临床样本中发现了类似的现象。表明mtDNA释放增加引发了cGAS/STING介导的炎症反应。

因此，作者推测线粒体自噬可能会改善线粒体质量并降低mtDNA的释放，从而限制cGAS/STING激活炎症反应。为验证这一假设，作者使用线粒体自噬诱导剂尿石素A（UA）分别给予年轻和年老的小鼠，发现UA增加了小鼠线粒体自噬，改善了衰老导致的神经功能衰退。并且UA下调了老年小鼠的视网膜中胞质DNA和cGAS的水平，并且cGAS/STING轴介导的下游基因转录水平也显著降低。表明UA缓解了衰老导致的神经炎症反应。

由于UA同时能够刺激线粒体的发生，作者检测并发现了UA能够增加胞质线粒体质量。此外，作者构建了mtDNA释放的细胞模型，发现UA能够缓解线粒体内容物的释放，并改善线粒体功能。

总之，这些数据均表明通过药物诱导线粒体自噬的上调，能够缓解衰老导致的神经功能紊乱。该发现证实了衰老-mtDNA-cGAS/STING导致炎症的生物机制，对于阿尔兹海默症等年龄相关的疾病治疗具有一定的参考作用。