靶向干预肠道菌群紊乱在很多疾病上的治疗潜力在很久以前就得到了重视。比如2400年之前，西方医学之父希波克拉底曾经说过：“一切疾病起源于肠道”；而公元三至四世纪，我国的医学先贤葛洪所著《肘后备急方》，也记载了用粪液治疗食物中毒、腹泻。到如今，越来越多的证据支持了肠道菌群在多种疾病中的关键作用，尤其是在认知疾病和肝病中扮演关键角色的“脑肠轴”和“肝肠轴”。

 

脑肠肝轴（GLBA）是连接肠道、大脑和肝脏的轴，涵盖了“脑肠轴”和“肝肠轴”的概念，象征着这三者之间的三向交互通路。在过去的二十年中，学界越来越认识到GLBA在多种大脑疾病和肝脏疾病中的相互作用，肠道、肝脏和大脑之间的串扰正在被越来越多的人认识和逐步描述。

 

近日，来自我国食品营养与安全国家重点实验室的Mengyao Yan、Shuli Man等人，在《自然》子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一篇题为“Gut liver brain axis in diseases: the implications for therapeutic interventions”的综述性文章，探讨了脑肠肝轴在多种肝脏疾病和大脑疾病中的关键作用，并强调了靶向肠道菌群在这些疾病中的诊疗潜力。

 

 

 

连接肠与肝的机制

 

肝脏和胃肠道之间的通讯是一个复杂的相互关联的通路网络，这些通路在多种疾病中发挥着关键作用，包括慢性乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、非酒精性肝炎脂肪肝病 (NAFLD)、酒精性肝病 (ALD) 和肝细胞癌 (HCC)等等。

 

肠道菌群失调通过增加病原体数量及其代谢物，例如脂多糖（LPS），来破坏紧密连接（TJ）并改变肠道通透性，从而促进肝脏疾病的进展。这种情况还会影响短链脂肪酸(SCFA)、禁食诱导脂肪因子(FIAF)、肠乙醇和胆碱的形成以及胆汁酸（BA）的代谢。这些变量和代谢物与膳食脂质分子结合，会导致脂肪肝疾病、炎症和肝脏癌变。

 

肠肝轴与各种肝脏疾病的关系

 

连接肠道和肝脏的肠肝轴中，细胞因子可调节肠道通透性，肠道细菌紊乱的副产物LPS会增加免疫细胞产生炎症物质。另外，肠道菌群失调会减少FIAF的分泌，从而增加内源性酒精的合成，使乙醇和内毒素直接进入肝脏。这种健康状况还会抑制SCFA的产生，从而干扰酪酪肽(PYY)和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的产生，诱发肝脏病变。

 

 

 

多项研究发现，与健康人相比，NAFLD患者的肠道菌群存在明显差异（例如变形菌和厚壁菌门数量更多，拟杆菌和普氏菌科减少）。

 

也有越来越多的证据表明，肠道菌群失调代谢物氧化三甲胺（TMAO）与NAFLD高度相关，荟萃研究显示TMAO与常见的NAFLD危险因素有关，例如2型糖尿病、肥胖和高血压等，与此同时，NAFLD的发作期间也发现SCFAs的水平显著降低。

 

 

脑肠肝轴位于脑肝相关疾病之间的交汇处

 

器官之间的通讯是通过神经和循环系统信号发生，脑肝轴涉及到的机制主要包括血脑屏障（BBB）通透性、迷走神经、表观遗传控制和免疫反应等等。肝脏中的肿瘤坏死因子 (TNF) 和白细胞介素1 (IL-1) 促炎细胞因子会诱导氨和异生物质等毒素的随意进入，从而导致促炎反应。

 

血脑屏障通透性的变化可以刺激下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴，最终导致皮质醇的产生。压力会扰乱HPA 调节，从而影响脑肠通讯，尤其是肠易激综合症 (IBS)。

 

脑肠轴（GBA）是指大脑和肠道微环境之间的双向沟通通路，涵盖了中枢神经系统、中枢内分泌系统及中枢免疫系统。

 

迷走神经是连接着大脑和肠道，与肠神经系统（ENS）有着内在的联系，该神经将信号从肠道发送到中枢神经系统 (CNS)，并可以将CNS的病理反应传回到肠道。这种双向交流可以影响焦虑、压力反应、抑郁和社会行为等大脑功能。

 

脑肠轴与各种疾病之间的关系

 

肠道微生物群可以合成和调节γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和微量胺等神经递质，可调节神经细胞、神经元、神经突触的功能，引起精神类或认知类疾病。

 

另外，肠道菌群还通过产生肠道激素、短链脂肪酸等，调节神经炎症，并通过免疫应激、代谢途径与一些神经疾病标志物β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白磷酸化、α-突触核蛋白（α-syn）有着密切关联，广泛参与到阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆等认知障碍疾病以及常见伴生疾病的发生与进展过程中。

 

 

结论

 

经过几十年的努力，研究人员已经努力研究了脑肠肝轴上所有节点之间的通信机制。如今，人们普遍认为肠道、肝脏和大脑这三者间保持稳定的平衡有利于多种疾病的改善。

 

肠-肝-脑轴的紊乱影响着多种生理机制，包括肠道通透性、SCFAs、FIAF、BAs代谢、BBB、迷走神经、神经递质、肠道激素、表观遗传调控和Aβ积累等等，和肠道疾病、肝脏和大脑疾病以及这些疾病的常见伴生疾病有着千丝万缕的关系。

 

使用抗生素、益生元、粪菌移植技术和纳米技术，以及靶向靶向脑肠轴的相关药物（如糖药物），已经被证明了肠-肝-脑轴在不同疾病中的关键作用。

 

迄今为止，高质量的临床前研究和一些大型随机对照试验已经证明了一些靶向肠肝脑轴理论的疗法的有效性，进一步阐明该轴线中的多种机制，以及研究这些机制的临床应用潜力，有望给众多难治的疾病领域（如认知障碍疾病或肝细胞癌）带来新的希望。