Science子刊: IL-31参与神经炎症从而反常抑制皮炎

时间 : 2023-11-12

白细胞介素-31（IL-31）已被证实是多种过敏性疾病的关键细胞因子，它在诸如过敏性皮炎等疾病中高度表达。其异二聚体受体IL-31RA/OSMR表达于感觉神经元和某些免疫细胞上。IL-31被认为可以通过作用于表达IL-31RA/OSMR的痒觉感觉神经元来驱动痒觉。然而，IL-31信号传导、神经感觉活动和II型炎症之间的相互联系尚不清楚。

10月13日，《Science immunology》刊登了美国加州大学旧金山分校K. Mark Ansel团队的论文“IL-31–dependent neurogenic inflammation restrains cutaneous type 2 immune response in allergic dermatitis”。作者证明，IL-31在过敏性皮炎中促瘙痒，且促神经肽CGRP释放导致神经炎症从而抑制皮炎。

作者制作了IL31-KO小鼠，并使用慢性螨屑过敏皮炎（chronic house dust mite–induced dermatitis）模型评估IL-31对过敏原诱导炎症和痒觉（pruritoception）的贡献。与野生型小鼠相比，IL31KO小鼠在HDM初期抓搔反应相似，但在第9周时明显减少了自发性抓搔。相反，以梳理为目的的前足抹动未受影响。这种选择性的HDM诱发的抓搔缺陷提示，IL31KO小鼠痒觉受损。

尽管IL31KO小鼠在慢性HDM皮炎中抓搔较少，但皮肤炎症水平却更高。与对照小鼠相比，HDM处理的IL31KO小鼠皮肤中产生IL-4、IL-13和IFN-γ的CD4+ T细胞增加。HDM处理的IL31KO小鼠的血清IgE也增加了。

因此，尽管已知IL-31具有促痒效应，但意外的是IL-31限制了过敏性皮炎中的2型细胞因子产生和系统性IgE表达。作者推测IL-31可能通过影响表达IL31受体（IL31RA+）的感觉神经元来调节炎症。

作者对HDM处理的野生型和IL31RAKO小鼠的皮肤进行了测序。他们观察到IL31RAKO小鼠皮肤中IL4RA+ M2-like巨噬细胞亚群优先扩增。这些巨噬细胞具有吞噬作用，表达趋化因子，并富含已知的M2 marker。总结测序数据，当缺乏IL-31信号传导时，不仅T细胞的的IL-4/IL-13表达增强，髓系细胞以IL4RA依赖增强的细胞因子反应性也促进了2型炎症的失调。

此外，IL31RAKO小鼠皮肤中扩增的M2-like巨噬细胞亚群表达CCR2招募炎性单核细胞。分化分析显示，IL31RAKO单核细胞在具有分化为M2巨噬细胞的偏向。

结合增加的T细胞IL-4/IL-13，作者认为这助长了一个反馈环路，IL-31抑制这个正反馈的途径，IL-31RA缺失导致IL-4响应性巨噬细胞的过度积累。

然后作者研究了直接传递瘙痒感的感受器神经元，发现IL-31和HDM在不同的TRPV1+感觉神经元亚群中引起钙流，而双响应神经元数量相当有限。这表明IL-31和HDM在很大程度上激活不同的外周神经环路。

随后，皮内注射IL-31实验导致暂时的爪肿胀支持了作者对神经炎症的推测。同时，该处理不能增加血管通透性，说明是CGRP而非substance P参与了这个过程。体外验证实验中，IL-31引发了培养神经元的CGRP释放。这证明IL-31可以直接启动CGRP依赖性感觉神经元的激活。

单细胞RNA测序和现有数据库表明，CD4+ T细胞表达CGRP和生长抑素（somatostatin）受体。功能研究显示，CGRP抑制CD4+ T细胞增殖和IL-13产生。所以作者推断，IL-31促使感觉神经元CGRP释放，向CD4+ T细胞发出信号而抑炎。

最后，作者进行了条敲小鼠验证，在感觉神经元特异性IL31RA敲除小鼠的皮肤中，HDM处理后IL-13+ CD4+ T细胞积累增多。这直接意味着IL31RA+感觉神经元确实参与限制体内2型炎症的过程。

总结该研究，在过敏性皮炎中，IL-31具有双重效应，不仅诱导瘙痒，还通过CGRP调控CD4+ T细胞从而抑制炎症。IL-31通过引发神经免疫反馈以限制过敏性皮肤炎症的效应打破了先前的认识。IL-31激活的感觉神经元途径是一个有前景的治疗靶点。